[发明专利]4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物及其制备及应用

说明书

本发明提供一种4‑O‑芳氨丙基土甘草A衍生物，其具有以下结构式本发明还提供了一种4‑O‑芳氨丙基土甘草A衍生物的制备方法，其包括以下步骤：1)以土甘草A、1，3‑二溴丙烷和碳酸钾为原料，乙腈为溶剂回流反应，冷却后蒸除溶剂，乙醇重结晶得到中间产物溴代物；2)以乙腈为反应溶剂，碳酸钾为催化剂，将中间产物溴代物分别和对甲基苯胺、对甲氧基苯胺以及糠胺经亲核取代反应得到，反应结束后纯化获得所述的4‑O‑芳氨丙基土甘草A衍生物。本发明提供的4‑O‑芳氨丙基土甘草A衍生物具有抗肿瘤活性的特点。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物领域。更具体地说，本发明涉及4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物及其制备方法及应用。

背景技术

香豆素类化合物是一类广泛存在于植物界中，具有苯并α-吡喃酮母核结构的天然产物^[1]。研究者们研究发现天然香豆素在生物医药学方面具有抗肿瘤活性、抗艾滋、抗凝血作用、抗菌及抗氧化的作用等药理活性。香豆素的母体结构可修饰取代位点多，其母核的苯环和α-吡喃酮环，能形成一个较大的共轭体系，分子内具有很强的电子转移能力的结构特征，能容易引入各种功能性基团，具有较强的可修饰性。近几十年来，随着人们对香豆素生物活性研究的深入，以天然香豆素衍生物为先导化合物对进行结构改造，已成为抗癌类药物研发的重要方向之一。

两粤黄檀(Dalbergia benthamii Prain)是豆科蝶形花亚科黄檀属植物，其树干或根部心材作为药用，是壮医临床常用药，其化学成分主要为黄酮及其苷类、香豆素类、醌类等，这类化合物普遍具有具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种活性。本课题组前期从两粤黄檀乙醇提取物分离出一吡喃型香豆素土甘草A，含量达3.5％，具有以下结构式：

初步药理活性显示土甘草A对DPPA和ABTS自由基均有明显的清除作用，自由基与很多疾病如抗炎、抗肿瘤效应的靶点有关，因此推测土甘草A类衍生物可能具有较好地抗肿瘤活性。此外，大多数抗肿瘤药物的多为含氮的有机化合物，本课题以两粤黄檀中提取得的土甘草A为母体，对其吡喃型香豆素母核的4位羟基引入芳胺结构，期望合成一系列结构新颖、高效低毒的土甘草A氨基衍生物，能在医药和科研中发挥潜在价值。

发明内容

本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。

本发明还有一个目的是提供一种4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物，其具有抗肿瘤活性。

为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物，其具有以下结构式：

其中，在一个结构式2a中：

在一个结构式2b中：

在一个结构式2c中：

一种4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物的制备方法，其包括以下步骤：

1)以土甘草A、1，3-二溴丙烷和碳酸钾为原料，乙腈为溶剂回流反应，冷却后蒸除溶剂，乙醇重结晶得到中间产物溴代物1。

2)以乙腈为反应溶剂，碳酸钾为催化剂，将中间产物溴代物1分别和对甲基苯胺、对甲氧基苯胺以及糠胺经亲核取代反应，反应结束后纯化获得所述的4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物。

4-O-芳氨丙基土甘草A衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

优选的是，所述4-O-氨丙基土甘草A衍生物与辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。

优选的是，所述辅料为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。