[发明专利]佛手苷内酯在制备HIV-1潜伏感染逆转剂中的应用

说明书

本发明公开了佛手苷内酯在制备HIV‑1潜伏感染逆转剂中的应用，发明人研究发现：佛手苷内酯具有体外激活HIV‑1潜伏感染细胞模型的能力，在400μM时未表现出明显的细胞毒性。与阳性对照药物Prostratin引起的CD25和CD69的表达量显著增加不同的是，佛手苷内酯处理的人外周血细胞中，CD25和CD69的表达量都没有显著变化，没有造成T细胞激活的副作用。有望为HIV潜伏感染病毒诱导激活和最终清除提供一个新途径和手段。

技术领域

本发明涉及化合物的新应用，特别涉及佛手苷内酯(Bergapten，5-Methoxypsoralen)作为HIV-1潜伏感染逆转剂或激活剂的应用。

背景技术

艾滋病(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)是由人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的人类最严重的单一病因疾病，其主要特征是能引起全身免疫系统严重损害。截至2017年，全球感染HIV人数已达到3690万，9000万人因艾滋病死亡，严重威胁了人类的健康和生存。2017年最新数据显示，中国境内HIV携带者人数已超过70万，且年轻男性的感染率在逐年攀升。1996年，采用三种或三种以上的抗病毒药物联合使用治疗艾滋病的方法--高效抗逆转录病毒疗法(Highly active antiretroviraltherapy，HAART)或称抗逆转录病毒联合疗法(Combination antiretroviral therapy，cART)的成功应用将艾滋病从一种致死性疾病转变为一种慢性可控性疾病，极大地延长了艾滋病人的生存时间。

然而，cART发展至今，也有其不可克服的局限性。即使治疗后病毒载量降至不可检测水平的病人停用cART药物后，1-2周就会再次爆发病毒血症，迫使HIV感染者终身服药。另外，cART治疗费用每年高达十万美金，使得大多数发展中和贫穷地区的HIV感染者无法承受。此外，长期使用抗HIV药物会带来许多副作用，病人用药依从性差，使得HIV感染者的生活质量受到严重影响。因此，如何彻底治愈HIV，达到患者的无药生存成为了艾滋病研究和治疗的重心。临床研究发现，当接受cART治疗的患者血浆中病毒滴度已经降低到检出限以下时，患者体内仍然存在着低水平的病毒复制。研究表明，HIV不能被彻底清除的主要原因是由于患者体内存在着HIV潜伏储存库。HIV潜伏储存库主要由一群HIV潜伏感染的静止期记忆性CD4+T细胞构成，其主要特征为：1)整合后潜伏，即HIV前病毒在整合入宿主免疫细胞的基因组后发生基因沉默，从而逃逸宿主免疫系统的破坏和cART药物的攻击，一旦条件适合，病毒又将恢复其感染力；2)感染个体携带潜伏感染细胞数量虽少，但其衰减率极低，以至于仅靠cART疗法将其彻底清除是不可能的。因此，HIV潜伏病毒储存库的存在是目前临床治疗不能彻底清除HIV的巨大障碍。

1.HIV“功能性”治愈研究

由于HIV的基因组与宿主记忆性CD4+T细胞的基因组整合到一起，因此如何清除体内免疫细胞中潜伏感染的HIV，缩小病毒潜伏储存库，成为研究者极为头痛的难点之一。目前学术界将“HIV治愈”分为两种阐述，即“完全治愈”(sterilizing cure)和“功能性治愈”(functional cure)。理想状态的HIV治愈是彻底清除体内所有HIV病毒，即完全治愈。2007年，一位同时罹患艾滋病和淋巴瘤的患者，在柏林接受异体CCR5受体缺陷型的骨髓造血干细胞移植治疗淋巴瘤的过程中，意外地发现未继续给予其HAART治疗其体内也一直检测不到HIV病毒的存在，这就是轰动一时的“柏林患者”。但由于很难找到与患者的人白细胞抗原(human leukocyte antigen)匹配并对HIV天然免疫的供体干细胞，且移植手术危险性高，费用昂贵，使得该治疗模式难以复制和推广。由于HIV病毒潜伏储存库在体内分布广泛，难以完全清除，因而学术界在2012年又提出了“功能性治愈”的概念，即经过阶段治疗，病毒虽不能根除，但患者自身免疫系统能够控制病毒反弹，不需要服用抗艾滋病药物也能实现对病毒的终身控制。近年来，随着对HIV病毒潜伏储存库形成机制的研究所取得的重大进展，HIV“功能性治愈”也探索出了多种策略，其中包括：