[发明专利]聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物、聚合物胶束药物以及制备方法

说明书

本发明公开了一种聚乙二醇单甲醚‑聚乳酸嵌段共聚物、聚合物胶束药物以及制备方法，涉及药物制剂技术领域。本发明公开的制备方法通过控制开环聚合反应的反应温度制备窄分子量分布的聚乙二醇单甲醚‑聚乳酸嵌段共聚物，采用该聚乙二醇单甲醚‑聚乳酸嵌段共聚物制备的聚合物胶束，粒径小且分布窄，具有良好的稳定性。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体而言，涉及聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物、聚合物胶束药物以及制备方法。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxol，PTX)分子式C₄₇H₅₁NO₁₄，相对分子量853.91，为紫杉醇烷类广谱抗肿瘤药物，可使微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体失去动态平衡，诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配、防止解聚，从而使微管稳定并抑制癌细胞的有丝分裂和防止诱导细胞凋亡，进而有效阻止癌细胞的增殖，起到抗癌作用。紫杉醇制剂在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。

但是，紫杉醇存在水溶性差等缺点，其在水中的溶解度低于1μg/mL，严重限制了其临床应用。鉴于此，在上世纪90年代，百时美施贵宝(BMS)公司开发了紫杉醇注射制剂通过加入聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)与无水乙醇，以改善紫杉醇溶解度。但Cremophor EL注射入体内后，可引起严重的过敏反应，从而影响用药安全。因此，静脉注射之前，必须对病人进行脱敏处理，如服用地塞米松等。为规避表面活性剂Cremophor EL带来的严重过敏反应，已有紫杉醇新剂型上市并用于临床，包括紫杉醇白蛋白纳米粒、紫杉醇脂质体(力扑素)等。

近年来迅速发展的聚合物胶束递药系统，为改善紫杉醇的溶解度、实现增效减毒提供了新的策略。聚合物胶束是由一端亲水一端疏水的聚合物材料水中自组装形成的，具有核壳结构的微粒递药系统，其疏水性内核可作为难溶性药物的储库，改善脂溶性药物的溶解度。相比于小分子表面活性剂，聚合物胶束材料具有临界胶束浓度低、耐稀释性好、增溶作用强、热力学稳定性好等特点。此外，聚合物胶束粒径为10nm～200nm，静脉注射之后可通过增强渗透滞留(Enhanced permeability and retention,EPR)效应蓄积于肿瘤部位，增强肿瘤部位药量，从而增强抗肿瘤药效。

聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，由聚乙二醇作为亲水端，聚乳酸作为疏水端形成的两亲性共聚物，具有生物相容性好、体内无毒性和生物可降解性等优点，已用于包载疏水性药物，如紫杉醇、多西他赛等，制备聚合物胶束。该聚合物载体所制备的聚合物胶束具有粒径小、载药量高等特点。

微粒给药系统(包括脂肪乳、纳米乳、脂质体、聚合物胶束等)通常以静脉注射途径给药，由于人体微血管直径只有4～9μm，微粒给药系统中的大颗粒静脉注射后可造成极大危害，如血管肉芽肿、静脉炎、血栓甚至随血液循环进入其他器官，对肝肾等造成损害。此外，大颗粒也影响注射液本身的稳定性。因此，对于微粒给药系统，粒径被认为是极其关键的质量属性，对该类特殊静脉注射剂的粒径有严格要求，除平均粒径符合质量标准外，还要求粒径分布较窄，且不能出现大颗粒。如静脉脂肪乳为例，中国药典2015版规定丙泊酚注射用脂肪乳平均粒径应为0.18～0.27μm，且不得检出大于3μm乳粒。

但现有的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法所制得的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物分子量分布较宽，此外，使用现有的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，通过现有的聚合物胶束制备方法例如透析法、乳化法、溶剂挥发法等所制得聚合物胶束存在一些缺陷，例如粒径较大、分布较宽，复溶后不稳定，批间差异大，不利于规模化生产。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容