[发明专利]一种法罗培南钠颗粒及其制备方法

说明书

本发明属于医药制剂领域，涉及一种法罗培南钠颗粒及其制备方法。本发明提供了一种生产工艺简单、质量稳定可控、疗效安全可靠的法罗培南钠颗粒剂，按重量计，其含有5～20％法罗培南钠，75～95％赋形剂，0.3%～1％干燥剂。采用本发明所制得的法罗培南钠颗粒稳定性大大提高，主成分的有关物质、聚合物、水分等质量指标得到良好控制，提高了用药的安全性和货架期标准。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体设及一种法罗培南钠颗粒及其制备方法。

背景技术

法罗培南(Faropenem)是一个非典型的β-内内酰胺类抗生素，属于碳青霉烯类抗生素。法罗培南对需氧和厌氧型革兰阳性菌、革兰阴性菌均显示出广谱的抗菌活性，特别是对耐药的葡萄球菌等革兰阳性菌和拟杆菌等厌氧菌的活性都优于现有的口服抗菌药。法罗培南与青霉素结合蛋白有很好的结合力及良好的β-内酰胺稳定性，对肾脱氢肽酶和多种内酰胺酶稳定，较少产生耐药性。主要用于敏感细菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染、胆道感染等

法罗培南钠是日本Suntory公司研制开发，属于非典型β-内酰胺类抗生素，于1986年在日本获得化合物专利，1997年首先在日本上市，商品名为Farom。目前在国内外上市的剂型有普通片剂、小儿用干混悬剂、颗粒剂、胶囊等剂型。

欧洲专利EP1142573公开了一种含有稳定剂的法罗培南钠干糖浆，该专利中无聚合物研究相关报道，但发明人通过研究发现该专利所公开的法罗培南钠干糖浆中的聚合物未能很好的得到控制。

专利CN106860405A报道了一种采用有机溶剂重结晶的方法制备法罗培南颗粒，采用该方法制得的聚合物虽得到控制，但该工艺中用到大量有机溶剂，对车间设备要求高，且生产过程中产生的有机废液和有机废气较多，生产成本较高。

专利CN106309382A报道了一种采用乙醇为溶剂制备法罗培南钠颗粒的方法，实际制备工程中仍使用了大量乙醇，生产成本较高。

专利CN1236814C公开了一种含有谷脫甘肤的法罗培南药物组合物，该组合物含有法罗培南或其药学上可接受的盐或水合物以及谷脫甘肤或其药学上可接受的盐。该发明主要优势是用谷脫甘肤作为抗氧剂，增加药物的稳定性；经实验研究我们发现，本产品稳定性除和抗氧剂相关外，与产品中微量水分关系密切。

法罗培南钠遇湿遇热均不稳定，容易形成聚合物。众所周知，过敏反应是β内酰胺类抗生素最常见也是最为严重的不良反应，文献有不少关于该类药物导致严重过敏、过敏性休克甚至致死病例的报道。大量实验和研究证实，高分子聚合物是导致β内酰胺类抗生素产生速发型过敏反应的主要原因，其在药物中的含量与过敏反应的发生率密切相关。因此高分子聚合物是β-内酰胺类抗生素质量评价的重要指标。控制产品中的高分子聚合物的含量，对减少此类抗生素过敏具有重要意义。

现有技术中，均未能提供一种高分子聚合物含量低、稳定性好、制备工艺简单、毒副作用小的法罗培南钠制剂。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种工艺简单、适合于工业化生产的法罗培南钠颗粒组合物，主要用于解决生产及货架期内聚合物增长的问题。

首先发明人对法罗培南钠聚合物产生的原因进行了研究。将法罗培南钠进行高溫、高湿及光照试验，结果表明高溫、高湿对聚合物有明显的影响，尤其是湿热条件下聚合物增长迅速，说明法罗培南钠对湿热不稳定。

发明人将法罗培南钠与常用的填充剂、稳定剂、粘合剂以及矫味剂混合，放高溫高湿进行原辅料相容性试验，结果发现甘露醇与法罗培南钠的相容性最好，聚合物增加最小；矫味剂阿司帕坦和法罗培南钠相容性最差；

发明人通过对比湿法制粒工艺和干法制粒工艺，发现干法制粒工艺聚合物较小，且稳定性放样时聚合物增长趋势较小，但干法制粒时需要用到润滑剂或抗粘剂，且用量均大于1％，对颗粒口感及溶化性均有明显影响。