[发明专利]1-取代-1H-咪唑-2-羧酸类化合物在制备金属β-内酰胺酶抑制剂中的用途

说明书

本发明涉及一种1‑取代‑1H‑咪唑‑2‑羧酸类化合物在制备金属β‑内酰胺酶抑制剂中的用途。本发明具体公开了式I所示化合物在制备金属β‑内酰胺酶抑制剂或抗菌的联合用药物中的用途。实验证明，本发明提供的化合物能够有效抑制包括VIM‑2、NDM‑1、IMP‑1、VIM‑1、VIM‑5在内多种MBL酶的活性，特别是化合物11、13、14、29、30、34、37、40，其对VIM‑2型MBL酶的IC₅₀值在2.13μM以下，抑制效果比阳性对照药物更显著，在制备MBL酶抑制剂中具有非常好的潜力。同时，本发明化合物与β‑内酰胺类抗生素联用，能够有效抑制耐药细菌产生的金属β‑内酰胺酶，增强抗生素的抗菌活性，在制备抗菌的联合用药物中具有非常好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种1-取代-1H-咪唑-2-羧酸类化合物及其作为金属β-内酰胺酶抑制剂的用途。

背景技术

β-内酰胺类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好等优点，在抗菌药物中一直占据非常重要的位置。临床最常用的β-内酰胺类抗生素主要有青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类等。然而，近年来细菌对该类药物的耐药性不断增加，严重影响了此类药物的疗效。致病菌产生的丝氨酸β-内酰胺酶(SBL)和金属β-内酰胺酶(MBL)，可水解抗生素化学结构中四元β-内酰胺环，破坏抗生素关键药效团结构，从而使抗生素失效，是目前最主要的耐药机制。β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联用是克服细菌耐药的主要方法之一，其原理是β-内酰胺酶抑制剂阻止酶对β-内酰胺类抗生素的水解，从而使抗生素发挥其原有的抗菌作用。目前已有6种SBL抑制剂，包括克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、Vaborbactam和Relebactam，陆续被批准分别与多种β-内酰胺类抗生素联用，来增加β-内酰胺类抗生素对耐药菌的抗菌活性，克服β-内酰胺类抗生素耐药性问题。然而，这些靶向SBL的药物分子对表达MBL的耐药菌几乎无效。

近些年产MBL耐药菌不断地出现和蔓延，且几乎对所有β-内酰胺类抗生素耐药，已威胁到全球人类的生命健康。尽管目前已经报道了大量的MBL抑制剂，且部分抑制剂也表现较好的体外和体内活性，但截至目前仍无MBL抑制剂被批准用于临床，且鲜有进入临床研究的药物。因此，目前亟待研发更多高活性且具有成药性的MBL抑制剂，为靶向MBL克服抗生素耐药的创新药物研究提供候选化合物。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一类1-取代-1H-咪唑-2-羧酸类化合物及其在制备金属β-内酰胺酶抑制剂中的用途。

本发明提供了式C所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物：

其中，L为取代或未取代的C_1～3亚烷基；

R^a选自氨基、-YR^d、被0～3个取代基取代的5～6元不饱和杂环基、氰基、-COOR^c,R^c选自H或C_1～3烷基；且当R^a为氰基时，L为亚乙基；当R^a为-COOR^c时，L为C_1～3烷基取代的亚甲基；

Y选自O、S、CO、SO或SO₂；

R^d选自C_1～3烷基、被0～3个取代基取代的5～6元不饱和杂环基；

上述取代基各自独立的选自C_1～3烷基、卤素、羟基、羧基。

进一步地，所述化合物的结构如式C-1所示：

其中，m为1或2；Z为无或Y，Y选自O、S、CO、SO或SO₂，Y优选为S、SO或SO₂；