[发明专利]一种福司氟康唑的制备方法

权利要求书

1.一种福司氟康唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

制备二氯磷酸氟康唑酯：在氮气保护下，控制温度-10～0℃，向三乙胺的二氯甲烷溶液中缓慢滴加三氯氧磷，滴完后，维持温度-10～0℃搅拌1小时，缓慢滴加氟康唑的二氯甲烷溶液，TLC监测反应完成；维持温度-10～0℃，加入水搅拌30分钟，添加无机碱至水相pH至少为8，静置分层，分出上层水相，有机相内含二氯磷酸氟康唑酯，其中氟康唑、三氯氧磷、三乙胺的摩尔比为1：（1～1.1）：（2.0～2.2）；

制备氟康唑二苄基磷酸酯：控制温度在10～20℃，向含二氯磷酸氟康唑酯的有机相缓慢滴加苄醇，其中苄醇与初始添加的氟康唑的摩尔比为（1～1.1）:1，搅拌20分钟后，再次滴加苄醇，其中苄醇与初始添加的氟康唑的摩尔比为（1～1.1）:1，滴完后保温搅拌2小时，TLC监测反应完成；加入水搅拌30分钟，加无机碱至水相pH至少为8，静置分层，分出上层水相，下层有机相50℃减压蒸除溶剂，至不再有液体蒸出；剩余物用甲基异丁酮溶解，室温搅拌下加入甲基叔丁基醚，析出固体后，过滤，得固体氟康唑二苄基磷酸酯；

制备福司氟康唑：利用氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑；

其中，利用氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑的过程包括以下步骤：

制备福司氟康唑铵盐：将氟康唑二苄基磷酸酯、含有钯5%的无水Pd/C和甲酸铵于甲醇中，搅拌回流5小时，TLC监测反应完成，过滤，滤液50℃下减压蒸去溶剂，加入乙醇，搅拌4小时，过滤，得到固体福司氟康唑铵盐，其中氟康唑二苄基磷酸酯与甲酸铵的摩尔比为1：（3～4）；

利用福司氟康唑铵盐制备福司氟康唑：将福司氟康唑铵盐在水中搅拌溶解，过滤，加入甲酸溶液，2～4℃下搅拌1小时，过滤，滤饼用水洗涤，50℃下烘干得福司氟康唑，其中福司氟康唑铵盐与甲酸的摩尔比为1：（2～2.2）。

2.根据权利要求1所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠。

3.根据权利要求2所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，所述制备氟康唑二苄基磷酸酯的过程包括以下步骤：析出固体后，继续搅拌1小时；再降至0～10℃搅拌1小时；过滤，滤饼用甲基异丁酮和甲基叔丁基醚＝1：2的混合溶剂淋洗，再用冷却至0～5℃的甲基叔丁基醚淋洗；50℃下减压蒸去溶剂，得固体氟康唑二苄基磷酸酯。

4.根据权利要求1-3任一项所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，制备氟康唑二苄基磷酸酯过程中还包括回收三乙胺和二氯甲烷，包括以下步骤：静置分层后，收集分出的上层水相，收集有机相蒸出的溶剂，合并两者，向混合液中滴加稀盐酸，调节水溶液pH为1，搅拌1小时，静置分层，收集的有机相为二氯甲烷；向水相添加氢氧化钠至pH大于12，搅拌1小时，静置分层，收集有机相，加入无水硫酸钠，搅拌1小时，过滤，滤液为三乙胺。

5.根据权利要求4所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，利用氟康唑二苄基磷酸酯制备福司氟康唑包括以下步骤：将氟康唑二苄基磷酸酯的甲苯溶液，10％钯碳催化剂和氢氧化钠的水溶液在室温，通入氢气，保持压力414kPa下氢化16个小时，其中，氟康唑二苄基磷酸酯与氢氧化钠的摩尔比为1：（2～3），硅藻土过滤并用水洗涤；分出上层有机相，向下层水相加入硫酸并冷却到0℃，其中硫酸与氟康唑二苄基磷酸酯的摩尔比为（1～1.1）：1，所得浆状物于0℃成粒1小时；然后过滤，滤饼用水淋洗，在50℃真空条件下烘干，12小时，得到福司氟康唑。

6.根据权利要求5所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，向下层水相加入硫酸前包括以下步骤：

向下层水相中加入乙酸乙酯，搅拌30分钟；静置分层，分出下层水相；重复2～3次。

7.根据权利要求6所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，制备福司氟康唑铵盐的过程还包括以下步骤：

收集滤液50℃下减压蒸去的溶剂，加入水搅拌1小时，静置分层，收集上层有机相得甲苯；下层水相，90～95℃蒸馏，得甲醇。

8.根据权利要求6或7所述的福司氟康唑的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：

福司氟康唑的精制：将制备出的福司氟康唑搅拌分散在氢氧化钠溶液中，温度控制在0～15℃，其中福司氟康唑与氢氧化钠的摩尔比为1：（2～2.2），加二氯甲烷洗涤至少一次，除去有机层，水层的温度控制在-5～10℃，加入硫酸溶液，硫酸与福司氟康唑的摩尔比为（1～1.5）:1，过滤，滤饼用冷却至0～5℃的甲醇淋洗滤，温度50℃真空干燥，得福司氟康唑纯品。