[发明专利]一种载氧微球及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种载氧微球，包括载体基质、放射性核素和产氧材料，载体基质包裹产氧材料，放射性核素由载体基质包裹或与载体基质表面螯合。本发明还公开了载氧微球的制备方法以及载氧微球在制备治疗肿瘤放射栓塞的药物中的应用。本发明的载氧微球具备自身供给氧气的能力，从而缓解或消除肿瘤放射栓塞治疗过程中栓塞效应造成肿瘤区域缺氧情况，最终提高治疗效果及减少由于缺氧造成的不良反应。

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗技术领域，尤其是一种载氧微球及其制备方法和应用。

背景技术

正常肝脏的血液供给为75％来自门静脉和25％来自肝动脉。而肝细胞癌(HCC)的血液供给几乎完全来自肝动脉。利用这一独特的血液供给方式，放射性核素标记的微球从而可以选择性在向肝癌组织供血的肝动脉滞留，其所携带的核素释放放射性射线引起周围肿瘤细胞的死亡，而对距离微球较远的正常肝细胞几乎没有损害。

目前有两种放射微球已被投入临床使用，分别是由加拿大NORDION开发的和澳大利亚的Sirtex Medical开发的两种微球的物理性质和生产方式不同，但是它们都是利用放射性核素钇-90释放的β射线发挥治疗作用。是一种含有非放射性钇-89的玻璃微球，使用前通过中子活化使玻璃微球中的钇-89活化为放射性的钇-90，其具体的生产过程被披露在专利US 4,789,501¹和US 5,011,677²。使用离子交换树脂微球吸附活化的钇-90离子，并以其磷酸盐形式固化在吸附位点(US 20070253898 A1和US 20100215571 A1)。

在放射治疗中，放射线对DNA链的永久破坏需要氧气参与，放射微球需要控制大小在直径20-40μm之间从而避免产生明显的缺血现象及栓塞效应，但是其粒径同时要足够大以至于不能通过毛细血管网进入静脉循环。尽管通过对栓塞微球大小进行精细的设计，预期放射微球造成栓塞效应不显著，但是一些研究报道了病人进行肿瘤放射栓塞治疗后，栓塞效应相关的血管内皮生长因子(VEGF)迅速增加并且治疗结果较差^3-4。微球的栓塞效应会引起肝癌组织的局部缺氧，从而使肝癌细胞的放射抗性增加。为杀死肿瘤细胞，放射剂量不得不提高而增加放射微球的注射量。此外，由于放射栓塞治疗的栓塞效应诱导机体系统性释放血管生成因子，该血管生成因子会促进未治疗的病变生长或肝外(微)转移，并可能影响患者的存活率。

为了抑制栓塞效应引起的血管生成反应和提高治疗效果，一些研究尝试在钇-90放疗栓塞治疗的过程中联用索拉非尼(Sorafenib)^4-5。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，其靶向涉及血管生成和肝癌细胞增殖的多个因子，包括VEGF受体、PDGF和RAF-1等，被用来抑制栓塞效应引起的血管生成反应和提高治疗效果。

传统放射栓塞微球如和只具有放射核素及其相应载体基质。微球由于设计的物理大小会停留在肿瘤部位的毛细血管从而靶向聚集在肿瘤部位，但是其造成的栓塞效应会造成肿瘤组织局部缺氧，肿瘤细胞的放射抗性因而增加。为杀死肿瘤细胞，不得不提高放射剂量。此外，栓塞效应会诱导机体系统性释放血管生成因子。该因子会促进未治疗的病变生长和/或肝外(微)转移。本发明主要解决传统放射栓塞治疗过程中的肿瘤区域局部缺氧所造成的疗效不佳及不良反应的问题。

发明内容

基于上述问题，本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种用于肿瘤放射栓塞治疗的载氧微球，其具备自身供给氧气的能力，从而缓解或消除肿瘤放射栓塞治疗过程中栓塞效应造成肿瘤区域缺氧情况，最终提高治疗效果及减少由于缺氧造成的不良反应。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案包括以下几个方面：