[发明专利]一种瑞德西韦中间体的制备方法有效
| 申请号： | 202010122075.2 | 申请日： | 2020-02-27 |
| 公开（公告）号： | CN111205294B | 公开（公告）日： | 2021-10-01 |
| 发明（设计）人： | 陈本顺;张亮;刘洋;翟必林;周祥祥 | 申请（专利权）人： | 江苏阿尔法药业股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 常州佰业腾飞专利代理事务所(普通合伙) 32231 | 代理人： | 杨静文 |
| 地址： | 223800 江苏省*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 瑞德西韦 中间体 制备 方法 | ||
1.一种瑞德西韦中间体的制备方法，所述瑞德西韦中间体为(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈，其结构式为，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在溶剂中，2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯经不对称加成，形成(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈，反应温度为0℃至50℃；溶剂为二氯甲烷（DCM）、四氢呋喃（THF）、1,2-二氯乙烷中的至少一种；溶剂用量为2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯质量的2倍至8倍；采用路易斯酸及氰基试剂，所述路易斯酸为三氯化铝、四氯化锡、四氯化钛中的至少一种；所述氰基试剂为三甲基氰硅烷、叔丁基氰基二甲基硅烷中的至少一种；所述2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯、路易斯酸和氰基试剂的摩尔比为1：0.2：1至1：2：5；通过混合溶剂重结晶提高手性纯度，所述混合溶剂为乙酸乙酯：石油醚体系、乙酸乙酯：正庚烷体系、丙酮：正庚烷体系和4-甲基-2-戊酮：正庚烷体系中的任意一种；
（2）在溶剂中，溶剂为四氢呋喃、乙腈中的至少一种，其用量为(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈质量的2倍至8倍；(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈与羟基活化剂反应，所述反应中还加入了碱，所述碱为三乙胺、DIPEA中的至少一种；
再与7-碘吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺反应，形成(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈；羟基活化剂为甲基磺酰氯、对甲基苯磺酰氯中的至少一种，其用量为(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈摩尔量的1倍至3倍。
2.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中反应温度为-10℃至20℃。
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