[发明专利]钆贝葡胺的固体形式的制备

说明书

本发明涉及用于制备钆贝葡胺化合物的固体形式的方法，包括获得所述化合物在合适的溶剂A中的溶液，其中任选存在于所述溶液中的水以重量计的量至多等于或低于所述溶液中所包括的钆贝葡胺以重量计的量，并将所获得的溶液添加至充当适当的抗溶剂并有助于形成可以通过过滤收集的钆贝葡胺的固体形式的有机溶剂B。

本发明是申请日为2015年7月20日的中国专利申请201580039408.2的分案申请，原申请的发明名称为“钆贝葡胺的固体形式的制备”。

发明领域

本发明涉及用于制备钆贝葡胺的固体形式的方法。更特别地，本发明涉及使用适当的溶解和沉淀溶剂使得能够以可过滤粉末的形式收集钆贝葡胺复合盐的方法，所述可过滤粉末可以例如用于制备用于诊断成像领域的可注射的造影制剂。

现有技术

磁共振成像(MRI)是越来越多地用于临床诊断越来越多的病症的知名诊断成像技术。

该技术无可争议的成功由于其非侵入性和不存在任何电离辐射而通过其所提供的相对于例如X射线、PET和SPECT的有利之处得以确定，包括极好的时间和空间分辨率、区分软组织的优异能力及其安全性。

医学MRI的强烈扩张已进一步得益于一类化合物(MRI造影剂)的发展，所述化合物导致其中分布有它们的组织/器官/体液中的水质子弛豫速率的引人注目的变化，由此除了通常在未造影的MRI图像中可获得的解剖学分辨率的增加以外还提供生理学信息。

用于MRI成像技术的造影剂典型地包括顺磁性金属离子，更一般包括钆离子，其与氨基多羧酸螯合配体或其合适的衍生物络合。

在目前临床上用作MRI造影剂的顺磁性络合化合物的合适的实例包括例如：Gd-DTPA(二亚乙基三胺五乙酸的钆络合物，N-甲基葡糖胺盐，以销售)、Gd-DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的钆络合物，N-甲基葡糖胺盐，以销售)和Gd-HPDO3A(10-(2-羟丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的钆络合物，以销售)。除了设计来全面普遍使用的这些试剂以外，适合于一般使用以及CNS和肝组织成像而被发现特别令人感兴趣的另一试剂为GD-BOPTA。

Gd-BOPTA的二甲葡胺盐(4-羧基-5,8,11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸的钆络合物，具有下文提供的化学式且另外被称为钆贝葡胺，the MerckIndex，第XIII版2001，编号4344)是商业上被称为的通常使用的MRI造影剂(该化合物的0.5M水溶液)的活性成分。

由于通常将造影剂以可注射的含水制剂的形式静脉内给予人类患者，所以在它们的制备中的关键问题在于它们的分离纯度和它们的水溶性。事实上，国际机构对药物化合物，特别是对意欲用于注射的药物制定的质量标准是特别严格的。因此，以纯的、稳定的和方便的物理形式制备造影剂在大多数情况下代表任何制造商必须解决的最具挑战性和关键的点。

在此意义上，合适的物理形式应当例如为允许以准备用于体内应用而不需要进一步纯化或配制步骤的最终形式可靠和实践上回收想要的化合物的形式，并且其还可以安全地储存延长的时间。然而，无论何时可能的话，通常优选的是最容易纯化和储存的化学产品的水溶性固体形式。

的活性成分的制备已描述于例如EP0230893和EP2503990中。更详细地，通过配体BOPTA与钆盐(例如氯化物或乙酸盐)或与金属氧化物Gd₂O₃在N-甲基-D-葡糖胺(另外被称为葡甲胺)存在下反应在水溶液中获得钆贝葡胺络合物。

借助于传统技术(如结晶、溶剂蒸发或冻干)以可过滤的粉末形式分离该造影剂的尝试并不成功，而是导致形成油状产物粘性或粘稠或玻璃状的固体，其除了不适合于工业应用以外还经常缺少必要的水溶性。