[发明专利]抗肿瘤组合物

说明书

抗肿瘤组合物。提供了一种抗肿瘤组合物，其包括：(A)长型双歧杆菌；以及(B)免疫检查点抑制剂，如PD‑1抑制剂、PD‑L1抑制剂、CTLA‑4抑制剂等。

技术领域

本申请涉及一种抗肿瘤组合物，更具体涉及长型双歧杆菌与免疫检查点抑制剂的联合使用。

背景技术

治愈癌症一直是医学领域的一大难题，传统的化疗、放疗等治疗方式都会对患者带来较大的副作用和痛苦。近几年，癌症的免疫疗法在血液瘤和部分实体瘤中展现了惊人的疗效，且给患者带来的副作用较小，给人类治愈癌症带来了巨大的希望。

正常情况下，肿瘤细胞的表面存在可被人体免疫T细胞识别的抗原，而人体的免疫系统是能够识别并杀死肿瘤细胞的，然而肿瘤细胞为了生存和生长，会采用各种方式来躲避免疫系统的识别和杀伤。肿瘤免疫疗法就是识别并破坏掉肿瘤细胞的这种伎俩，使人体恢复正常的抗肿瘤免疫反应，从而可以控制和消除多种肿瘤。肿瘤免疫疗法主要包括五种类型：(1)治疗性抗体；(2)癌症疫苗；(3)细胞治疗，即CAR-T疗法；(4)免疫调节剂；(5)免疫检查点抑制剂。

人体免疫系统的活性受共刺激分子的调控，共刺激分子就是免疫检查点。当发生抗原识别时，其他分子与免疫细胞和靶细胞表面分子相互作用，进而确定相互作用的平衡。如果很大程度上信号是正性的，免疫细胞会被激活并攻击靶细胞呈递的抗原。反之，如果信号是负性的，免疫细胞会失活，这种失活有时是永久性的，并且抗原被识别为正常/自身抗原。已经相对研究清楚的癌症相关免疫检查点包括CTLA-4，PD-1和PD-L1。免疫检查点抑制剂就是针对相应的免疫检查点研发的一些单抗类药物，其主要作用为阻断表达免疫检查点的肿瘤细胞与免疫细胞之间的作用，从而阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用。目前广泛应用的免疫检查点抑制剂包括靶向程序性死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)的单克隆抗体。PD-1抗体对于阻断晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌非常有效，在治疗肿瘤上取得了重大的突破。但由于肿瘤致病机理复杂、患者个体差异较大，再加上环境因素的影响，免疫检查点抑制剂目前只能对约25％的患者起效。

越来越多研究表明，肠道微生物也是影响癌症免疫治疗效果的重要因素。2015年，Marie Vétizou等人发现给经过抗生素处理或者无菌小鼠体内接种的肿瘤，不会对CTLA-4抑制剂产生响应，而给小鼠饲喂脆弱拟杆菌后，CTLA-4抑制剂抗肿瘤的效果得以恢复。2017年，Routy B等人的研究表明抗PD-1抑制剂与某些特定的肠道菌群联合使用，显著提高了肿瘤患者对其的响应，并显著提高了患者的平均无进展生存期(PFS)。综上，肠道微生物在改善免疫检查点抑制剂的疗效上具有巨大的应用潜力。因此，本领域需要开发一种新的抗肿瘤组合物，其具有更好的抗肿瘤效果，特别是对于特定的肿瘤具有更好的治疗效果。

发明内容

本申请的发明人发现，长型双歧杆菌与免疫检查点抑制剂联合使用可有效抑制各种肿瘤，包括但不限于，结肠癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肾癌、尿路上皮癌等等。

本申请一方面提供了一种抗肿瘤组合物，其包括：

(A)长型双歧杆菌；以及

(B)免疫检查点抑制剂。

在本申请的一个实例中，所述长型双歧杆菌是长型双歧杆菌6－1。

在本申请的一个实例中，所述长型双歧杆菌与其他菌(如双歧杆菌、乳杆菌、梭菌、屎肠球菌、粪便普雷沃氏菌、瘤胃球菌)组合在一起。

在本申请的一个实例中，所述长型双歧杆菌和免疫检查点抑制剂混合在一起制备单一制剂，或者物理上分离分别使用。

在本申请的一个实例中，所述长型双歧杆菌是口服或注射剂型。

在本申请的一个实例中，所述抗肿瘤组合物还包括抗生素。