[发明专利]用于制备治疗糖皮质激素诱导的免疫抑制药物组合及运用

说明书

本发明公开了一种治疗糖皮质激素诱导的免疫抑制模型小鼠药物组合，包括的组分有胸腺肽和青蒿琥酯；所述胸腺肽和青蒿琥酯的重量份数为胸腺肽0.5～1.5份、青蒿琥酯0.5～1.5份。使用该方案提供的用于治疗糖皮质激素诱导的免疫抑制的药物组合物，可提升致炎细胞因子，激活免疫功能，有效提高长期使用糖皮质激素患者抗细菌二次打击的能力。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及用于治疗长期使用糖皮质激素类药物（glucocorticoids, GC）带来的免疫抑制的药物组合运用。

背景技术

免疫系统维持着人体正常的免疫反应，对预防各种微生物等外来物的入侵、维护健康起着重要的作用。GC是一类由肾上腺皮质束状带合成的甾体类化合物，临床应用广泛，疗效明显，具有抗炎、抗过敏、免疫抑制和退热等作用。

GC介导的抗炎机制主要涉及糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor， GR）介导的基因组效应和非基因组效应。GC介导的基因组效应主要过程为，GC是脂溶性激素，能穿过细胞膜进入细胞浆。传统观点认为，GC与细胞浆中的GR结合形成复合物后，导致分子伴侣等与GC／GR复合物解离，GC／GR复合物则转位进入细胞核，进入细胞核中的GR以同源二聚体形式与DNA上的糖皮质激素反应元件（glucocorticoid responsive elements， GREs）结合，自身空间构象发生变化，从而促进其他具有组蛋白乙酰转移酶（histone acetylase，HAT）活性的共激活因子结合到GR-DNA复合物上，导致核小体重排及DNA解螺旋，使某些转录因子结合到抗炎蛋白DNA的启动子上，促进抗炎蛋白的表达而抑制炎症反应。另外，GR还能结合到 IκB 启动子的 GRE 序列上，诱导IκB 表达，抑制NF-κB信号通路激活，进而抑制炎症介质转录和表达。除基因组效应外，GC还能介导非基因组效应，细胞浆GR介导的非基因组效应可能与激活某些酶有关，如甾体激素共激活因子（steroid receptor coactivator，SRC）从蛋白复合物中解离，激活脂皮质素-1（lipocortin-1）而抑制花生四烯酸释放，减轻炎症反应，非基因组效应目前研究较少，机制尚不清楚。除此之外，GC也可通过丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）等通路发挥抗炎作用。

GC对机体免疫反应有多个环节的抑制作用，因而用于治疗各型变态反应性疾病均有良好的效果，但是在使用大剂量GC或者GC治疗剂量长期使用后，会削弱机体的抵抗力，诱发或者加重感染，使体内隐性感染病灶扩展和播散，不利于疾病的恢复。故使用GC过程中应密切观察病情，警惕感染发生，一旦出现感染，立即查清感染的性质，选择敏感的药物进行治疗，达到迅速控制并同时撤减GCs的用量。但由于耐药细菌的不断增多以及耐药机制的复杂多变，从宿主角度出发提高机体抵御感染的能力，对提高GCs的用药安全以及防治GC抑制免疫系统引起的感染具有重要意义。

胸腺肽是以健康小牛胸腺为原料提取、精制而成的生物活性多肽制剂，是临床广泛使用的免疫调节药，具有促进淋巴细胞成熟、调节和增强人体细胞免疫功能的作用，但是对GCs引起的免疫抑制疗效并不令人满意，此外胸腺肽尚可导致过敏性休克、发热反应、急性脱髓鞘性脑病、抑郁、心律失常等不良反应，因此寻找新的免疫调节药物或者具有提高胸腺肽免疫调节作用的药物具有重要意义。

青蒿素是从青蒿属菊科植物黄花蒿(artemisia annua)中分离得到，属于倍半萜内酯化合物，含有过氧桥结构。其衍生物主要有双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚及青蒿琥酯。自70年代发现其化学单体以来一直作为治疗恶性疟疾的主导药物，而其来源物中草药青蒿治疗疟疾相关的发热在中国已经有几千年的历史。现在临床上青蒿素及其衍生物主要用于治疗疟疾，由于该类药物疗效高、毒性低，WHO已经将青蒿素类药物作为世界治疗疟疾的主要药物。

发明内容

本发明所要解决的是发现青蒿素类药物具有良好的抗炎作用，除抗炎、抗肿瘤、抗组织纤维化、放疗增敏作用外，从而发现青蒿素衍生物青蒿琥酯具有良好的免疫调节作用的技术问题。