[发明专利]海藻酸钠在作为抗肿瘤药物靶向载体中的应用

说明书

本发明公开了一种将海藻酸钠作为抗肿瘤药物靶向载体的应用及基于该应用制备的酞菁‑海藻酸钠偶联物。本发明利用肿瘤组织相关巨噬细胞表面的清道夫受体对海藻酸钠具有选择性的特点，以海藻酸钠为载体，通过海藻酸钠上的羧基与酞菁化合物中的氨基经酰胺键偶联生成所述酞菁‑海藻酸钠偶联物，该偶联物不仅具有高光敏活性及优良的水溶性和生物相容性，且由于海藻酸钠可通过肿瘤相关巨噬细胞表面的清道夫受体A进入细胞内部，实现其在肿瘤组织中的富集，因此具有良好的肿瘤靶向性，可应用于光动力抗癌和光动力诊断。

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种将海藻酸钠作为抗肿瘤药物靶向载体的应用，及基于该应用制备的酞菁-海藻酸钠偶联物。

背景技术

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）大量且广泛地存在于各个肿瘤组织中，因此TAM可作为抗肿瘤治疗和诊断的有效靶标。TAM表面可表达多种与其识别吞噬功能相关的受体，包括凝集素、甘露糖受体、清道夫受体（SR）等。

海藻酸钠是一种天然存在的阴离子聚合物，通常从褐海藻中获得，它是由β-D-甘露糖醛酸（β-D-mannuronic，M）和α-L-古洛糖醛酸（α-L-guluronic，G）通过（1→4）糖苷键连接而成的线型共聚物。海藻酸钠因具有生物相容性好、无毒、无免疫原性及可生物降解性等天然优势和抗炎、抗增殖等生物活性广泛用于生物医用领域。

酞菁是由氮原子桥接四个异吲哚环组成的芳族杂环。作为第二代的光敏剂，酞菁在光动力治疗应用中具有许多优点：其最大吸收带（λ_max670 nm）位于组织穿透力较强的红光区，同时在太阳光强度最高的400-600 nm区域显示出低吸收，这有利于治疗更深层次的肿瘤并且降低了由日光引起的皮肤光敏毒性；它们的化学结构易于修饰，容易引入各种不同的中心金属离子，并进行轴向或者外围改性。因此酞菁是一种很有潜力的光敏剂。但是，目前所报道的具有生物活性的酞菁配合物仍存在不足之处，例如在生理溶液中易聚集、生物选择性不佳等，而限制了其临床应用。开发包含酞菁药物并将其转移到靶组织中的有效递送系统，解决常规酞菁递送的关键生物屏障，是目前开发新型酞菁的方向之一。

发明内容

本发明利用海藻酸钠对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）具有靶向性的特点，提出了一种将海藻酸钠作为抗肿瘤药物靶向载体的应用，并基于该应用提出了一种酞菁-海藻酸钠偶联物及其制备方法。所得偶联物显示了良好的抗肿瘤活性和极高的光动力活性，并具有对肿瘤相关巨噬细胞的靶向性，作为光敏剂或治疗药物应用具有显著优势。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种将海藻酸钠作为抗肿瘤药物靶向载体的应用，其可利用肿瘤组织相关巨噬细胞表面的清道夫受体-A（SR-A）对海藻酸钠具有选择性的特点，以海藻酸钠作为靶向载体，制备肿瘤靶向药物。

具体地，一种应用海藻酸钠作为抗肿瘤药物靶向载体的方法，是以海藻酸钠作为靶向载体，利用海藻酸钠上的羧基与酞菁化合物中的氨基经酰胺键偶联生成酞菁-海藻酸钠偶联物，其对肿瘤相关巨噬细胞具有靶向性；该偶联物的化学结构式如下：

，其中n的范围为5~10000，其表面电位为-30~-60mV。

所述酞菁-海藻酸钠偶联物的制备方法是先用酸化液将海藻酸钠由羧酸盐形式（-COO^-）转化为羧酸（-COOH）形式，然后加入四丁基氢氧化铵中和，得到海藻酸四丁基铵盐；然后以酞菁化合物（）和海藻酸四丁基铵盐为反应原料，二甲亚砜（DMSO）为溶剂，2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物（CMPI）为缩合试剂，三乙胺为缚酸剂，在氮气保护下于20~35℃反应20h，再加入高浓度NaCl溶液将四丁基铵盐转化为钠盐，最后经溶剂析出、抽滤、透析和冻干，得到所述酞菁-海藻酸钠偶联物。

其具体制备步骤如下：