[发明专利]血竭中黄烷衍生物及其药物组合物的用途

说明书

本发明公开两种从血竭中提取分离的黄烷衍生物及其药物组合物在制备预防或治疗血栓栓塞性疾病药物中的应用，特别是制备预防或治疗缺血性脑卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛、外周动脉血栓、血管成形术或动脉内膜切除术后的再狭窄、深静脉血栓、肺血栓的药物。

技术领域

本发明涉及血竭中两个黄烷衍生物在制备预防或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

随着人口的老龄化、人们生活方式及饮食习惯的改变，血栓栓塞性疾病越来越成为全球性的重大健康问题，成为导致全球人口死亡的第一位原因。其涉及的范围主要包括动脉血栓栓塞性疾病和静脉血栓栓塞性疾病。动脉血栓栓塞性疾病主要包括缺血性脑卒中、心肌梗死、不稳定型心绞痛、外周动脉血栓、血管成形术或动脉内膜切除术后的再狭窄。静脉血栓栓塞性疾病主要包括深静脉血栓和肺血栓栓塞。

目前预防或治疗血栓栓塞性疾病的方法除了控制原发病，主要是利用抗血栓药物进行预防或治疗。抗血栓药物主要包括抗血小板药物、抗凝药物和促纤溶药物。抗血小板药物主要包括血栓烷(TXA2)合成抑制剂、二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂、血小板表面糖蛋白GPIIb/IIIa抑制剂；抗凝药物主要包括香豆素类凝血因子合成抑制剂、肝素类抗凝药、新型口服凝血酶或凝血因子Xa抑制剂；促纤溶药物主要包括重组链激酶、尿激酶、和组织纤溶酶原激活物。预防或治疗动脉血栓栓塞性疾病主要使用抗血小板药物和部分抗凝药物；预防或治疗静脉血栓栓塞性疾病主要使用抗凝药物和部分抗血小板药物；促纤溶药物主要用于血栓形成后的治疗。

虽然已有的抗血栓药物在预防或治疗血栓栓塞性疾病方面已经取得了一定的效果，它们仍然存在疗效不理想、出血风险大、需要进行凝血功能监测、容易诱发抗药物抗体产生或注射给药顺应性差等不足。特别是抗血小板药物，血栓烷合成抑制剂疗效较差，ADP受体抑制剂出血风险大，血小板表面糖蛋白GPIIb/IIIa抑制剂需要注射给药。因此，开发新的结构和作用机制可以口服的血小板抑制剂对于预防或治疗血栓栓塞性疾病具有重要意义。

血竭是棕榈科植物麒麟竭果实渗出的树脂。中国药典记载血竭具有活血定痛、化瘀止血、生肌敛疮的功效，用于治疗跌打损伤、心腹淤痛、外伤出血、疮疡不敛。这些功效和治疗作用于现代医学中凝血功能调节有关。本发明人对广泛存在于血竭中的黄烷衍生物进行了提取分离和结构鉴定，并对它们的血小板和凝血因子功能调节作用进行了筛选，

以发现安全高效、具有新的作用机制并且可以口服的血小板抑制剂用于预防或治疗血栓栓塞性疾病。

发明内容

本发明人经过长期的提取分离和结构鉴定，从血竭中获得大量已知或未知的黄烷衍生物，经过药理筛选和深入的药效学研究，首次发现如下表格的2个已知黄烷衍生物XJ-8(Eur.J.Pharmacol.1998；346：103-110)和XJ-11(日本专利号：JP2010173939)具有预防或治疗血栓栓塞性疾病的作用。虽然已有学者发现化合物XJ-8能够抑制血小板聚集(Eur.J.Pharmacol.1998；346：103-110)，本发明是首次发现XJ-8具有体内预防或治疗血栓栓塞性疾病的作用，并首次发现XJ-8是通过抑制MAP3K3激酶发挥抗血小板作用，进而具有体内预防或治疗血栓栓塞性疾病的作用。同时本发明首次发现化合物XJ-11具有更强的抑制血小板致密颗粒释放和血小板聚集作用，并具有更强的体内预防或治疗血栓栓塞性疾病的作用及MAP3K3激酶抑制作用。

本发明的目的在于提供选自上述表格中的两个黄烷衍生物在制备预防或治疗血栓栓塞性疾病药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供上述表格中的任一化合物作为MAP3K3激酶抑制剂的应用。

本发明的又一目的在于提供含有效剂量上述表格中任一种或两种化合物的药物组合物在制备预防或治疗血栓栓塞性疾病药物中的应用。

本发明的化合物XJ-8或XJ-11可根据本领域公知的方法制备。