[发明专利]新型嵌合抗原受体及其用途

说明书

本发明提供一种新型的嵌合抗原受体，其包含抗原结合区、跨膜结构域、共刺激结构域、胞内信号传导结构域和额外信号传导区，其中所述额外信号传导区由γc链或其胞内区组成。本发明还涉及包含本发明的新型嵌合抗原受体的工程化免疫细胞及其药物组合物，以及所述工程化免疫细胞/药物组合物在治疗癌症中的用途。

技术领域

本发明涉及细胞免疫治疗领域，尤其涉及包含细胞因子受体通用γ链(也称为γc链)或其胞内区的新型嵌合抗原受体及其用途。

背景技术

近几年，癌症免疫治疗技术发展迅速，尤其是嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)相关的免疫疗法在血液瘤的治疗上获得了优异的临床效果。CAR-T细胞免疫疗法是将T细胞在体外进行基因改造，使其能够识别肿瘤抗原，在扩增到一定数量后回输至病人体内，进行癌细胞杀伤，从而达到治疗肿瘤的目的。

目前，随着技术的发展，已经出现了四代不同的CAR结构。第一代CAR的胞内信号传导结构域仅包含初级信号传导结构域，例如CD3ζ，因此携带CAR的细胞(例如CAR-T细胞)活性差，体内存活时间短。第二代CAR引入了共刺激结构域，例如CD28或4-1BB，使得细胞能够持续增殖，增强抗肿瘤活性。第三代CAR则包含两个共刺激结构域(例如CD28+4-1BB)，第四代CAR则加入了细胞因子或共刺激配体以进一步增强T细胞应答，或加入自杀基因以在需要时使CAR-T细胞自我毁灭。现在临床研究中大多使用的仍然是第二代CAR结构。

然而，CAR-T细胞疗法在临床应用中仍然存在一些问题，例如在血液瘤治疗中存在大量肿瘤复发现象，在实体瘤治疗中应答率不高等等，这些可能是由复杂的肿瘤微环境、CAR-T细胞耗竭等因素造成。

因此，仍然需要对现有的CART细胞疗法进行改进，以促进CAR-T细胞在体内的增殖，抵抗肿瘤微环境的免疫抑制作用，进而提高CAR-T细胞疗法对肿瘤的整体治疗效果。

发明概述

在第一个方面，本发明提供一种新型嵌合抗原受体，其包含抗原结合区、跨膜结构域、共刺激结构域、胞内信号传导结构域和额外信号传导区，其中所述额外信号传导区由γc链或其胞内区组成。在一个优选的实施方案中，γc链的氨基酸序列如SEQ ID NO：14所示；其胞内区的氨基酸序列如SEQ ID NO：16所示。

在一个实施方案中，所述抗原结合区选自scFv、Fab、单结构域抗体、纳米抗体、抗原结合配体、重组纤连蛋白结构域、anticalin和DARPIN。优选地，所述抗原结合区选自scFv、Fab、单结构域抗体和纳米抗体。

在一个实施方案中，所述抗原结合区选自单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、人抗体、人源化抗体、鼠源抗体和嵌合抗体。