[发明专利]作为BTK抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和药物组合物

说明书

本发明公开了一种如式(I)所示的新型吡唑并嘧啶化合物，及其立体异构体，或药学上可接受的盐，或溶剂化物，或前药，其中各取代基的定义详见说明书。此外，本发明还公开了上述化合物的制备方法、药物组合物及其用途。

本申请是申请日为2017年4月25日、申请号为201710277829.X、发明名称为“作为BTK抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和药物组合物”的发明申请的分案申请。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体地说，涉及一种新型高效、选择性好、具有良好的药代动力学性质的、作为BTK抑制剂的吡唑并嘧啶类衍生物及其制备方法和药物组合物。

背景技术

蛋白激酶是人体内生物酶中的最大家族，包括超500种蛋白质。特别地，对于酪氨酸激酶，其酪氨酸残基上的酚官能团能被磷酸化，从而发挥重要的生物信号传导的作用。酪氨酸激酶家族拥有控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性己经被阐明了与许多人体疾病密切相关，这些疾病包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种细胞质非受体酪氨酸激酶，属于TEC激酶家族(共有5个成员BTK，TEC，ITK，TXK，BMX)一员。BTK基因位于X-染色体的Xq21.33-Xq22，共有19外显子，跨越37.5kb基因组DNA。

除了T细胞和浆细胞外，BTK表达在几乎所有造血细胞上，尤其在B 淋巴细胞发生，分化，信号和生存中发挥必不可少的作用。B细胞是通过B 细胞受体(BCR)被活化的，而BTK在BCR信号通路中起到了决定性的作用。 B细胞上的BCR被活化后，会引起BTK的激活，然后导致下游的磷脂酶 C(PLC)浓度增加，并激活IP3和DAG信号通路。这一信号通路可以促进细胞的增殖、粘附和存活。BTK基因突变会导致一种罕见的遗传性B细胞特异性免疫缺陷疾病，被称为X-连锁无丙种球蛋白血症(X-Iinked agammaglobulinemia，XLA)。在这种疾病中，BTK的功能被抑制，从而导致了B细胞的产生或成熟受阻。患有XLA疾病的男性，体内基本没有B细胞，循环抗体也很少，容易出现严重甚至致命的感染。这有力证明了BTK在B 细胞的生长和分化中起着极其重要的作用。

小分子BTK抑制剂能与BTK结合，抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK 的激活。这能阻断BCR通路的信号传导，抑制B淋巴瘤细胞的增殖，破坏瘤细胞的粘附，从而促进瘤细胞的凋亡。并诱导细胞凋亡。这使BTK在B 细胞有关的癌症中成为引人注目的药物靶点，尤其是对于B细胞淋巴瘤和白血病，比如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、和抗复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)等。

BTK抑制剂除了可以对抗B细胞淋巴瘤和白血病，还可以抑制B细胞自身抗体和细胞因子的产生。在自身免疫性疾病中，B细胞呈递自身抗原，促进T细胞活化分泌致炎症因，既造成组织损伤，同时又激活B细胞产生大量抗体，触发自身免疫反应。T和B细胞相互作用形成反馈调节链，导致自身免疫反应失控，加重组织病理损伤。所以，BTK可以作为自身免疫性疾病，比如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、过敏性疾病(例如食道炎等疾病)的药物靶点。

此外也有报道BTK抑制剂可与化疗药或免疫检查点抑制剂联用，在临床试验中对多种实体瘤表现出较好的治疗效果。