[发明专利]人参皂苷Rb2在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化药物中的应用

说明书

本发明公开了人参皂苷Rb2(Ginsenoside Rb2)在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化药物中的应用以及提供一种预防和/或治疗与血管细胞功能障碍相关的动脉粥样硬化的药物组合物。进一步，发明人还公开了一种microRNA‑216a(miR‑216a)抑制剂，以及其在动脉粥样硬化中的应用。本发明阐明了人参皂苷Rb2可通过靶向结合miR‑216a，延缓其介导的血管内皮细胞和巨噬细胞衰老，减轻巨噬细胞的脂质蓄积和炎症反应，证实人参皂苷Rb2对miR‑216a介导的血管细胞功能障碍有改善作用，可用于预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物开发，为传统中草药治疗动脉粥样硬化疾病提供重要依据。

技术领域

本发明涉及生物技术和医药技术领域，具体涉及人参皂苷Rb2在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。

背景技术

动脉粥样硬化是多种心血管疾病的重要病理基础，动脉粥样硬化斑块破裂是心肌梗死、脑卒中等发病和死亡的主要原因。血管内皮细胞衰老及功能障碍促使其分泌粘附因子及趋化因子，招募外周血循环中的单核细胞浸润至血管内膜下并促进其分化为巨噬细胞，激活后的巨噬细胞通过分泌炎症因子等机制调控动脉粥样硬化的发生和发展。巨噬细胞具有表型异质性和可塑性，主要分为两种类型：M1促炎亚型和M2型抗炎亚型。M1型巨噬细胞在斑块中大量存在，通过分泌单核细胞趋化因子(monocytechemotacticprotein1，MCP1)、肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactorα，TNFα)、白介素(interleukin，IL)1β(IL1β)和IL6等促进动脉粥样硬化进展；反之，M2型巨噬细胞可以通过分泌抗炎因子IL10发挥抑制斑块进展的作用。巨噬细胞摄取氧化低密度脂蛋白后分化为泡沫细胞是形成动脉粥样硬化易损斑块的关键步骤，衰老巨噬细胞促进炎症因子和基质金属蛋白酶局部高表达是诱导动脉粥样硬化斑块破裂的重要因素。因此抑制内皮细胞和单核-巨噬细胞的衰老和炎症反应，减轻巨噬细胞的脂质吞噬，是治疗动脉粥样硬化疾病的重要途径。

微小RNAs(MicroRNAs，miRNAs)是一类长度约为22个核苷酸的单链非编码分子，可通过结合靶基因mRNA的3’非翻译区(Untranslatedregion，UTR)来调控生物体内的基因表达和功能。microRNA-216a(miR-216a)位于人类2号染色体非编码基因DA73的第二个内含子上，在前体miR-216a加工过程中，miR-216a-3p降解，生成成熟体miR-216a-5p，在人、小鼠、大鼠、斑马鱼等物种间保守表达。发明人前期研究发现，miR-216a在衰老的血管内皮细胞和巨噬细胞中高表达，通过作用于Smad3/NF-κB信号通路，激活细胞炎症反应，并促进巨噬细胞的脂质吞噬能力，从而增加动脉粥样硬化斑块的不稳定性；且血浆miR-216a水平在具有动脉粥样硬化易损斑块的人群中特异性高表达(J Cell Mol Med.2018,22(5):2739-2749；BBA-MOL BASIS DIS.2019,1865(7):1772-1781.)。这些工作提示miR-216a可能作为抗动脉粥样硬化的潜在治疗靶点，但目前尚无以miR-216a为靶点干预动脉粥样硬化进程的药物开发。

目前临床上已有基于miRNAs的药物开发，多种miRNAs的模拟物和抑制剂开发药物已进入到临床实验阶段，如通过靶向抑制miR-122促进丙型肝炎基因组的降解来治疗丙型肝炎病毒感染患者的锁核酸Miravirsen药物；通过miR-34a抑制多种致癌途径和刺激肿瘤免疫反应来治疗癌症的脂质纳米颗粒MRX34药物等。但目前miRNAs抑制剂和模拟物的药物治疗还存在如药物合成和治疗方式不便、脱靶效应等诸多挑战，化学小分子药物靶向调控miRNAs进行疾病治疗可有效克服上述问题。