[发明专利]苯并噻唑类化合物及医药用途

说明书

本发明公开了一种苯并噻唑类化合物及其医药用途，具体涉及如式I所示的苯并噻唑类化合物及其医药用途，尤其涉及苯并噻唑类化合物作为USP7C端结构域调控剂在预防和治疗骨髓增生异常综合征及恶性肿瘤的药物中的用途。本发明式I所示苯并噻唑类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与USP7C端蛋白具有很强的结合力，并可以降低肿瘤细胞中DNMT1的蛋白水平，因而可应用在制备USP7调控剂，同时具有显著的抗肿瘤细胞增殖作用，可以用于制备预防或治疗骨髓增生异常综合征及恶性肿瘤的药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及苯并噻唑类化合物及其在制药中的用途，尤其涉及苯并噻唑类化合物及其作为USP7C端结构域调控剂在预防和治疗骨髓增生异常综合征及恶性肿瘤中的用途。

背景技术

骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndromes,MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、高风险向急性髓系白血病(AML)转化。患者的死亡原因主要为疾病本身引起的并发症以及转化为AML后引发的死亡(Cancer 2010,16:2174-2179)。据统计在美国，其患病比例大约为0.004-0.005％，而其易患人群为年长男性或之前接受过化疗的人群(Blood2008,112:45-52)。

MDS分为高危及低危两种，分类依据为骨髓中未成熟细胞的比例以及突变基因分析。临床上使用国际预后评分系统(IPSS)对检测结果进行打分，其打分依据为骨髓原始细胞比例、血细胞数量以及基因突变类型(Am.J.Hematol.2014,89:98-108；Blood 1997,89:2079-2088)。不同类型的MDS，其治疗目的也有所不同：低危MDS的治疗目的为减少输血需求，延缓转化AML的过程以及增加生存率。而高危MDS的治疗目的为延长生存率。

临床上针对不同类型的MDS有着不同的治疗方案：对于低危MDS患者，临床上首选来那度胺(N.Engl.J.Med.2006,355:1456-1465)或血细胞生长因子注射(J.Natl.CancerInst.2008,100:1542-1551)，若无效再使用DNMT1抑制剂进行治疗。而对于高危MDS患者，给予DNMT1抑制剂进行治疗则是首选的标准疗法(Leukemia 2014,28:1-14)。

DNMT1(DNA甲基转移酶1)是一种将甲基转移到基因组DNA的胞嘧啶核苷酸上的酶，由1616个氨基酸组成，结构上可分为C端催化区，N端调节区和中间的KG连接区。C端主要发挥其甲基化的催化功能，而N端主要是通过变构调节来调节催化区的活性，控制DNMT1与其他蛋白的相互作用(Prog.Mol.Biol.Transl.Sci.2011,101:221-254；Epigenetics 2012,7:994-1007)。DNMT1的基本功能是在细胞周期中的S期对新合成的DNA进行甲基化修饰(Nature 2007,447:396-398)。在哺乳动物体内，甲基化的时间点是精准且固定的，而人体对甲基化时间点的控制则是通过对DNMT1蛋白水平的调控而实现的：在一系列转录以及转录后修饰的调控下，DNMT1的蛋白水平随细胞周期的变化而变化，在S期早期达到顶峰，之后降低并在G1期达到最低点(Sci.Signal.2010,3:ra80)。

DNMT1的蛋白水平由多种转录后修饰方式控制：泛素化、乙酰化(Sci.Signal.2011,4:pe3；Mol.Cell Biol.2011,31:4720-4734)、甲基化(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2009,106:5076-5081；Nat.Genet.2009,41:125-129；Nat.Struct.Mol.Biol.2011,18:42-48)以及蛋白蛋白相互作用(如与β-catenin)(Nucleus2011,2:392-402)均可以对DNMT1蛋白水平产生影响。这些机制使得DNMT1可以在细胞周期中的正确时间点被激活，同时接受正确的指令发挥其DNA甲基化作用。在众多转录后调节机制中，泛素化由于直接介导DNMT1蛋白的降解，对其稳定性起着至关重要的作用。