[发明专利]一种基于α-亚甲基-γ-内酯环结构的硫化氢供体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种基于α‑亚甲基‑γ‑内酯环结构的硫化氢供体化合物及其制备方法和应用，其系由α‑亚甲基‑γ‑内酯环结构同硫形成的二聚体结构，该系列化合物能够持续释放硫化氢，可以作为硫化氢供体应用，本发明的一些化合物具有明显的肿瘤抑制活性，为抗肿瘤药物的开发奠定了基础。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种基于α-亚甲基-γ-内酯环结构的硫化氢供体及其制备方法和应用。

背景技术

硫化氢(H₂S)是继一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)后发现的第三种内源性信号转导分子，在多种生理及病理过程中发挥重要的调控作用。体内H₂S水平的降低会导致高血压、动脉粥样硬化、胃肠溃疡、肝硬化、糖尿病、炎症、阿尔兹海默症、癌症等多种疾病的发生及发展，因此外源性H₂S的供给无疑是解决上述问题的有效途径。但是由于H₂S的毒理效应浓度与生理和药理有效浓度接近，而该气体易挥发的特性又使其可控性不佳，难以精确控制其在体内的有效浓度，这极大限制了H₂S气体本身作为药物在基础研究和临床试验中的应用。因此寻找安全、缓释可控的H₂S供体药物，不仅具有广阔的市场应用前景，而且对于更加深入地阐明H₂S的生物效应机制也具有重要意义。

目前，H₂S供体药物的研究尚处于起步阶段，根据来源及设计策略，可以将现有的H₂S供体分为无机硫化物、人工合成H₂S供体、天然有机含硫化合物、H₂S供体-药物/天然活性产物拼合物及H₂S供体-高分子材料/载体结合物五类。

有研究报道α-亚甲基-γ-内酯环是木香倍半萜类化合物为对肿瘤细胞毒性的必需官能团，蓝功财等也合成了一系列α-亚甲基-γ-内酯类化合物，并验证了其抗癌作用。除此以外，对α-亚甲基-γ-内酯类化合物的抗炎等多种作用也相继展开，但是目前尚未见有基于α-亚甲基-γ-内酯环结构的硫化氢供体的报告。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种基于α-亚甲基-γ-内酯环结构的硫化氢供体化合物、其药用盐或酯、溶剂合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其具备较好的H₂S释放性能。

本发明的又一目的在于提供所述化合物的合成方法。

本发明的再一目的在于提供所述化合物、其药用盐或酯、溶剂合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药在作为硫化氢供体的应用，尤其在制备抗肿瘤或相关病患方面的药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供所述化合物、其药用盐或酯、溶剂合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药在作为活性成分的药物组合物或药物制剂。

术语定义

在本文中用于本发明描述中的术语仅是为了描述具体实施方案而不作为对本发明的限制。本文所用命名和在本文所述的有机化学、药物化学、生物学中的实验室操作是本领域熟知的和常用的。除非另外提及，本文所用的全部技术和科学术语与本领域所属技术领域的一般技术人员通常所理解的具有相同的含义。

如在本发明实施方案和所附权利要求的描述中所用，单数形式的“一”、“一种”、“该”“其””用于是指该冠词的单数和复数，除非上下文另外明确提及。例如，一种化合物包括一种或多于一种化合物。

如本文所用，“和/或”是指和包括一或多个相关的所列项目的任意和所有可能的组合。

如本文所用，术语“疾病”或“病患”是指身体状态或一些器官的任意改变，中断或干扰其功能的实施和/或引起症状。