[发明专利]防治老年性痴呆的新途径

说明书

本发明属于医药技术领域，主要涉及δ‑阿片受体(DOR)激动剂在防治老年性痴呆中的作用。DOR激动剂的应用，为如下a1、a2、a3、a4或a5；a1：制备预防和/或治疗老年性痴呆的药物；a2：预防和/或治疗老年性痴呆；a3：抑制BACE1的表达和活性；a4：激活和/或抑制DOR调控的细胞和分子信号通路；a5：建立激活DOR进而预防和/或治疗AD的离体模型。本发明首次发现DOR激动剂作为BACE1抑制剂在阿尔兹海默症中的应用，发现且证实了DOR对BACE1表达和活性的调控作用以及其在阿尔兹海默症中可能存在的预防、治疗以及改善作用。因此，DOR激动剂可用于预防、治疗和延缓阿尔兹海默症。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种防治老年性痴呆的新途径。

背景技术

阿尔兹海默症(Alzheimer's disease,AD)，俗称老年性痴呆，是一种严重危害人类健康的神经退行性脑病，目前尚无明确有效的防治措施。其典型的病理特征是细胞内由于tau蛋白过度磷酸化导致的神经元纤维缠结以及细胞外部β-淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)沉积形成的老年斑。

淀粉样蛋白沉积是AD发病的重要机制之一。大脑中进行性出现的有毒的不溶性的β淀粉样蛋白斑块引起了神经元突触功能障碍，导致神经递质无法正常传递，从而造成神经元的死亡，故而是AD的关键致病因素。淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)是Aβ的前体物质。在正常生理状况下，APP由α分泌酶和γ分泌酶分别从β-N端和β-C端剪切，生成可溶性的P3肽段和内源性产物。而在病理性的代谢途径中，APP经β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用产生含有39-43个氨基酸的多肽。β-分泌酶(BACE1)首先在β位点将APP裂解为β-N端片段(sAPPβ)和β-C端片段，然后γ-分泌酶在β-C端片段的近N端跨膜区域水解释放出有39～43个氨基酸组成的Aβ肽段。相比于P3肽段，Aβ肽段长度更长，并且具有毒性，更易积聚形成斑块，从而导致AD的发生发展。

因此，以Aβ蛋白为靶点，减少其在体内的积聚，已成为AD治疗的新策略。而通过抑制APP病理性剪切途径中BACE1的表达和活性从而控制Aβ肽段的生成则是其中一个合理的研究方向。在过去的十年中，对BACE1的药物研究取得了一定进展，但是也面临着重大挑战。一是临床上有效的BACE1抑制剂必须能够通过血脑屏障和神经元胞膜才能发挥效应；二是由于BACE1除了APP以外还存在其他底物，比如与髓鞘形成相关的神经调节蛋白-1，过度抑制其活性会产生一定副作用。

发明内容

关于DOR与AD的关系以往的工作积累很少，且有限的研究结果存在巨大争议。申请人首次发现，用激动剂激活δ阿片受体(Delta-opioid receptors，DOR)可在类神经细胞(高分化的PC12细胞)建立的AD模型中抑制BACE1和活性，减轻Aβ积聚造成的细胞损害，而阻断DOR的表达或减少其活动则引起相反的效应。DOR为生物体内源性受体，并且集中分布于大脑内与认知与记忆相关的脑区，我们使用的DOR激动剂能够通过血脑屏障而作用于这些部位。在正常生理状况下，DOR激动剂对BACE1的表达和活性不具有明显的抑制作用，因此不会过度抑制正常脑区/细胞的BACE1而造成相关的副作用。但在BACE1表达和/或活性过强的病理情况下，DOR的激活可显著抑制其表达与活性，减轻脑损伤。因此，我们认为靶向激活DOR是预防治疗AD的一个有效策略。

本发明的目的在于提供靶向激活DOR在抑制BACE1的表达和活性，以及其在预防和治疗AD中的新应用。

具体的，本发明的技术方案如下：

本发明首次公开了一种DOR激动剂的新应用，为如下a1、a2、a3、a4或a5：

a1：制备预防和/或治疗老年性痴呆的药物；

a2：预防和/或治疗老年性痴呆；

a3：抑制BACE1的表达和活性；