[发明专利]前列腺特异性膜抗原结合配体偶联物及其应用

说明书

本发明涉及前列腺特异性膜抗原结合配体偶联物及其应用。具体涉及一种如式I所示的偶联物，以及包括所述偶联物的标记化合物，以及其为显影剂和治疗药物用于诊断及治疗前列腺癌的用途。

技术领域

本发明属于医学领域，具体涉及一种用于前列腺特异性膜抗原结合配体偶联物及其应用。

背景技术

前列腺癌(Pca)是最主要的癌症之一，每年有超过一百万男性被诊断出前列腺癌。癌症的常规治疗包括外科手术、放疗、化疗和激素疗法，然而对于复发性、转移性、激素疗法非依赖性的前列腺癌目前仍然缺乏有效治疗方法。

前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种跨膜糖蛋白，其在前列腺癌表面具有丰富但专一表达，尤其在非雄激素依赖性、晚期和转移性疾病中。PSMA作为核医学诊疗靶点的另一个优点是它有一个人比较大的胞外结构域。多种PSMA靶向的放射性示踪剂及放射药物治疗已经进入临床试验，应用于临床诊断成像以及转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)的治疗。

PSMA-11配合⁶⁸Ga是目前最有效的PSMA靶向显像配体，其他配体，包括PSMA-617和PSMA-IT配合¹⁷⁷Lu，²¹³Bi或²²⁵Ac，也在PSMA靶向治疗展现出良好效果。尽管放射性标记的PSMA配体在临床诊断成像中具有优异的体内特性，目前治疗性PSMA配体在临床中存在生物半衰期过短、肾脏毒性过高，完全缓解率十分低，并且治疗后仍有30％的病人出现疾病进展。

综上所述，本领域迫切需要开发更有效的，具有更低的肾脏毒性、生物半衰期更长的新型PSMA配体。

发明内容

本发明的目的是提供由不同连接基团和螯合物和PSMA结合配体偶联而成的偶联物，该偶联物能够在选择性靶向癌细胞同时提高药物体内分布和减低的毒性风险，为PSMA靶向放射药物治疗提供一种更安全的新选择。

在本发明的第一方面，提供了一种偶联物，其中，所述偶联物如式I所示

Y1-L1-Z1(I)

其中，

(i)Y1为螯合物部分；

(ii)Z1为如式III所示的PSMA结合配体部分；

其中，R¹各自独立地选自下组：-COOH、-SO₂H、-CO₃H、-CO₄H、-PO₂H、-PO₃H、和-PO₄H₂；以及

(iii)L1为用于连接所述Z1和所述Y1的连接基团(linker)，且所述连接基团与所述Y1和所述Z1的连接方式为共价连接；并且

L1由二个或以上选自下组的结构单元组成：

氨基酸残基、-NR³-L2-NR³-、-NR³-L2-CO-、-CO-L2-NR³-、C1～C8亚烷基；

R选自下组：取代或未取代的-C1-C4亚烷基-C6-C10芳基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-5至10元杂芳基；其中，所述杂芳基含1～5个(较佳地，1、2或3个)选自O、S和N的杂原子；所述的取代是指基团中的一个或多个(较佳地，1、2或3个)氢被选自下组的取代基所取代：C1-C4烷基、苯基、一个或多个(较佳地，1、2或3个)C1-C4烷基取代的苯基；

L2为未取代的或被一个或多个(较佳地，1、2或3个)R²所取代的C1～C8亚烷基；