[发明专利]脑靶向纳米制剂及左旋多巴和姜黄素在制备治疗帕金森病的药物中的应用

说明书

本发明公开了脑靶向纳米制剂及左旋多巴和姜黄素在制备治疗帕金森病的药物中的应用。该脑靶向纳米制剂，是由脑靶向纳米载体和所述脑靶向纳米载体所装载的药物组成；所述脑靶向纳米载体由外壳和所述外壳包覆的内核组成，所述外壳为修饰有生物分子的脂质双分子层，所述生物分子为细胞穿透肽和乳铁蛋白；所述内核为介孔二氧化硅纳米粒。该脑靶向纳米制剂可实现左旋多巴和姜黄素共递送透过血脑屏障，可将左旋多巴及姜黄素富集于脑部，避免左旋多巴与外周组织的接触，防止左旋多巴于外周组织的降解，从而减少左旋多巴的毒副作用，降低药物的全身毒性，提高左旋多巴的生物利用效率，更有效地发挥左旋多巴治疗帕金森疾病的作用。

本申请是申请号为201810348534.1、申请日为2018年04月18日、发明创造名称为“实现左旋多巴与姜黄素联合给药治疗帕金森病的脑靶向纳米制剂及其所用载体”的分案申请。

技术领域

本发明涉及纳米药物领域中实现左旋多巴与姜黄素联合给药治疗帕金森病的脑靶向纳米制剂及左旋多巴和姜黄素在制备治疗帕金森病的药物中的应用。

背景技术

帕金森病是一种多发于中老年人的神经退行性疾病。据统计，在全球65岁以上的老人中，约有2-3％的老年人患有帕金森病。帕金森病临床特征多表现为静止性震颤、运动迟缓、肌肉僵直、姿势步态异常等。而其病理特征主要表现为中脑黑质多巴胺能神经元变性缺失以及残存神经元内路易小体的出现(Poewe W,Seppi K,Tanner C M,et al.Parkinsondisease[J].Nature Reviews Disease Primers,2017,3:17013)。目前，帕金森的发病机制尚未明了，但其可能与遗传因素、环境因素、年龄等多方面因素相关。

左旋多巴是目前治疗帕金森病疗效最佳的药物，被誉为治疗帕金森的“金标准”。左旋多巴可在大脑及外周组织中经多巴脱羧酶脱羧而转变成多巴胺。其作为多巴胺的前体药物，可以补充缺失的内源性多巴胺，明显改善帕金森症状(Olanow C W,Obeso J A,Stocchi F.Drug insight:Continuous dopaminergic stimulation in the treatmentof Parkinson's disease.[J].Nat Clin Pract Neurol,2006,2(7):382-392)。但是，长期服用左旋多巴的副作用也十分严重。首先，左旋多巴性状不稳定，在外周易发生脱羧、氧化等降解反应，生物利用率较低，仅有1％的左旋多巴可以进入中枢神经系统。其在外周的降解产物多巴胺等易造成恶心、呕吐、心律失常等机体副反应。另外，长期服用左旋多巴还易导致运动并发症，包括“开关现象”及不自主异动等。目前，研究者认为，服用左旋多巴这种有别于正常生理状态对多巴胺受体的波动性刺激是导致帕金森病运动并发症的重要原因(Jankovic J.Levodopa strengths and weakness[J].Neurology,2002,58(4Suppl 1):S19；Nyholm D.Pharmacokinetic optimisation in the treatment of Parkinson'sdisease-An update[J].Clinical Pharmacokinetics,1996,30(6):463)。与脱羧酶抑制剂联用对左旋多巴的上述副作用改善效果有限；且目前已有研究及应用的许多左旋多巴制剂均未能缓解帕金森病运动障碍，减缓或停止疾病进展。

另外，左旋多巴虽能够有效改善帕金森病的临床症状，但并不能阻断其致病突变，可谓“治标不治本”。

发明内容

本发明所要解决的一个技术问题是如何提高脑组织和/或脑微血管内皮细胞对水溶性药物(如左旋多巴)的摄取量，以提高水溶性药物在脑组织中的生物利用率；同时降低水溶性药物(如左旋多巴)在外周的浓度，以改善其在外周降解所导致的严重机体不良反应。

为了解决以上技术问题，本发明提供了脑靶向纳米载体。