[发明专利]一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途，为式I所示的化合物，或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其溶剂合物、前药，或其药学上可接受的盐。所述的化合物、包含所述化合物的药物组合物在制备预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的应用。所述病毒性感染疾病为具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病，更为具体的是流感A型或流感B型引起的感染性疾病。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

流行性感冒是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道感染病。流行性感冒在世界范围内流行是一个严重的公共卫生问题。每年都有不同程度的爆发、流行，随着近年来交通更加发达，世界交流增多和全球气候回暖，导致流行性感冒的传播进一步增强。

流感病毒为正黏病毒科(Orthomyxoviridae)，属于RNA病毒，根据病毒核蛋白和基质蛋白，分为甲型、乙型、丙型。每型均有8个不同的RNA节段，编码至少10-11种蛋白。在流感病毒的生命历程中，8段RNA片段的转录是一个关键的步骤。这个步骤需要进行病毒反义RNA的转录和复制。RNA聚合酶是由PA、PB1和PB2三个亚基组成的三聚体，在感染的细胞核内负责病毒RNA的复制和转录。流感病毒的RNA的转录具有特殊的作用机制，PB2亚基负责识别和结合宿主细胞前提mRNA的“帽子结构”，PA亚基剪切宿主细胞的mRNA作为引物，启动转录过程PA亚基的内切酶活性位点，负责切割宿主细胞的mRNA，在PB1亚基中用作进一步病毒mRNA合成的引物。PA亚基的帽依赖性内切核酸酶是病毒生命过程中必须的，且具有宿主细胞所不具备的病毒特异性酶活性。所以选择帽依赖性内切核酸酶作为抗流感药物的靶点进行药物开发是科学和合理的。

发明内容

为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途。

为达上述技术效果，本发明采用以下技术方案：

本发明目的之一在于提供一种化合物，其特征在于，为式I所示的化合物，或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其溶剂合物、前药，或其药学上可接受的盐；

其中，M选自氧、硫、＝N-R；B选自OH、OR₁、NH₂、NR₁R₂；

并且，在式I所示的化合物中，以下的化合物除外，

其中，P为H或R₁。

其中，R选自H、直链或支链烷基、环烷基、烷氧基、芳基、饱和或不饱和杂环基；R表示的基团中任一个H可被任意的卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、羧基、甲酯基、乙酯基取代，任一个-CH₂-可被环戊烷基、环丙烷基或环丁烷基取代；

R1选自下式中的基团：

a)-C(＝O)-P^R0、

b)-C(＝O)-P^R1、

g)-C(＝O)-O-P^R2、

h)-C(＝O)-N(-K)(P^R2)、

i)-C(＝O)-O-L-O-P^R2、

1)-C(P^R3)₂-O-C(＝O)-p^R4、

m)-C(P^R3)₂-O-C(＝O)-O-P^R4、