[发明专利]奥拉帕尼溶出增强组合物

说明书

本发明涉及一种奥拉帕尼溶出增强组合物、其制备方法和用途以及包含所述奥拉帕尼溶出增强组合物的药物。所述奥拉帕尼溶出增强组合物包含：奥拉帕尼；共聚维酮和溶出促进剂，其中，基于100重量份的奥拉帕尼，共聚维酮为100重量份以上且小于200重量份，溶出促进剂为20至150重量份。本发明的奥拉帕尼溶出增强组合物及由其制备的药物稳定性可控，能够增加活性成分口服吸收，同时减少辅料用量，增加病人用药便利性，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于奥拉帕尼制剂技术领域，具体而言，涉及一种奥拉帕尼溶出增强组合物，其制备方法及用于制备预防或治疗肿瘤的药物的用途，以及包含所述奥拉帕尼溶出增强组合物的药物。

背景技术

随着WHO将肿瘤论述为一种可控制、可治愈的慢性疾病，近年来肿瘤的治疗观念已由传统的“无瘤生存”转变为“带瘤生存”，从过去过度治疗、单纯追求生存率转变到生存率与生存质量并重。“带瘤生存”使患者的生存期较传统化疗显著延长(～5-10年VS～1年)，该“慢性治疗”方式促进了患者用药方式由注射途径向方便长期使用的口服途径转变，治疗模式由毒副作用严重的传统化疗向高效、低毒的分子靶向治疗转变，开启了肿瘤治疗的新纪元。

普通的分子靶向治疗对患者无区别性用药，其副作用虽较传统化疗明显减少，但剂量限制毒性和一些特殊的不良反应仍限制了其临床应用。个体化精准治疗根据病人的基因变化、个体特征等精准使用靶向治疗药物，使得毒性更低、疗效更佳，是肿瘤治疗的未来方向。其中，PARP抑制剂利用DNA修复途径的缺陷选择性杀死肿瘤细胞(获2015年诺贝尔化学奖)，是近10年来国际上各大医药企业争相研发的抗肿瘤精准化治疗新药的典型代表。PARP抑制剂对DNA修复缺陷的广泛肿瘤具有治疗潜力，可单用于乳腺癌、卵巢癌等肿瘤，还可作为基础疗法药物与多种化疗药物、肿瘤免疫治疗药物合用。

奥拉帕尼(Olaparib)，化学名称为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，分子式为C₂₄H₂₃FN₄O₃，分子量为434.46。其胶囊剂由美国食品药品管理局(FDA)于2014年12月批准上市，片剂由FDA于2017年8月批准上市，是首个获批上市的PARP抑制剂(随后获EMA、日本、中国等国批准)，在全球已上市的4款PARP抑制剂(奥拉帕尼、芦卡帕利、利拉帕利和他拉唑帕利)中具有适应症最广、脱靶效应最小、不良反应最低、市场潜力最大的优点。目前只有奥拉帕尼被FDA和CDE批准、NCCN指南推荐用于卵巢癌的一线维持治疗，2018年PARP抑制剂的市场规模接近10亿美元，奥拉帕尼占据一半以上市场份额(6.47亿美元)，其良好的疗效已在临床得到了证实。

奥拉帕尼在生理pH范围内溶解度低于0.2mg/ml，渗透性为中等，属BCS IV类药物(CN102238945B、US20170105937A1)，其普通制剂直接给药在体内吸收差，生物利用度低，无法有效发挥治疗作用，需增溶提高口服吸收后使用。已上市胶囊剂使用Glucire 44/14对奥拉帕尼进行增溶，但该辅料增溶能力有限，需对药物进行微粉化处理，工艺复杂且胶囊中药物为混悬状态，使用大量的辅料后仍仅有限提高药物的口服吸收(生物利用度约10％-20％)，病人需口服16粒0#胶囊(日剂量800mg，50mg/粒)，用药便利性差(CN102238945B)。已上市片剂使用共聚维酮为基质聚合物(FDA Olaparib tablet Review，Reference ID：4139600)，采用热熔挤出技术将奥拉帕尼制备成固体分散体以实现增溶和促吸收，药物的生物利用度较胶囊剂有所提高，推荐日剂量为600mg，病人顺应性得到改善，但该制剂单纯使用共聚维酮为基质，若不加入辅助药物溶出的辅料甘露醇则无法有效溶出，已上市制剂主推规格为150mg(药物占比24.2％)，单片重约为620mg，辅料用量大，对癌症晚期病人而言存在吞服困难问题，从而导致高剂量制剂的推出受到限制。

可见，有必要在提高活性成分口服吸收的同时减少辅料用量，增加病人用药便利性，提供一种奥拉帕尼口服用药的改进制剂。