[发明专利]一种瑞德西韦的制备方法

说明书

本发明公开一种瑞德西韦的制备方法，属于医药化工领域，本发明是将化合物V与4‑三氟甲氧基苯酚在碱作用下反应得到化合物IV；化合物IV进一步进行手性拆分得到化合物III；化合物III与化合物II在空间位阻大的有机碱作用下并经酸水解反应得到化合物I。本发明公开的方法避免有基因毒性的硝基取代物的使用，减小了出现基因毒杂质的风险，适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种瑞德西韦的制备方法。

背景技术

目前，新型冠状病毒肺炎暂无明确特效药物可用于治疗。近期美国华盛顿州卫生局的一些科学家报道了一种名叫瑞德西韦（remdesivir）的药物，在治疗新型冠状病毒上可能有效，并提出了此药物可能的作用机理，抑制病毒RdRP蛋白的生成。

瑞德西韦（Remdesivir）是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对ARS-CoV和MERS-CoV EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。在体外和动物模型中，瑞德西（Remdesivir）证实了对非典型性肺炎（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）的病毒病原体均有活性，它们也属于冠状病毒，且与2019-nCoV在结构上非常相似，因此瑞德西韦今后在类似病毒导致的疫情中都有可能发挥治疗作用。瑞德西韦目前虽还未上市，但它的市场前景还是非常广阔的，并有一定的战略价值。其结构如下式I：

《Nature》2016年（Warren T K, Jordan R, Lo M K, et al. Therapeuticefficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys[J]. Nature, 2016, 531(7594): 381-385.）报道的第二代合成方法中，公开了一种瑞德西韦的制备方法，其中采用对硝基苯酚作为离去基团，并经拆分来制备化合物VI，再将其与化合物II对接得到瑞德西韦。该方法使用了有基因毒性的硝基取代物，也属于易爆物质，增加了出现基因毒杂质的风险。

因此开发一种避免有基因毒性的取代物，在瑞德西韦的制备及生产上具有重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，针对上述存在的问题，提供一种无基因毒性的试剂作为离去基团，以用于瑞德西韦的制备与生产。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：

一种瑞德西韦的制备方法，合成路线为：

该方法包括以下步骤：

1）化合物V与4-三氟甲氧基苯酚在碱作用下反应，得到化合物IV；

2）化合物IV经拆分得到化合物III；

3）在空间位阻大的有机碱作用下，化合物III与化合物II反应，并经酸水解得到化合物I。

作为一种优选的技术方案，所述步骤1）中所述化合物V与4-三氟甲氧基苯酚的摩尔比为1~1.2:1。

作为一种优选的技术方案，所述步骤1）中使用的碱为三乙胺，0～10℃下控温滴加，步骤1）反应温度为15~20℃，反应时间为12-24h。具体是在加入化合物V和4-三氟甲氧基苯酚后，0～10℃下控温滴加含三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕，慢慢恢复到室温（15~20℃），并在室温（15~20℃）下搅拌12~24h。

作为一种优选的技术方案，步骤1）加原料的方式是：氮气保护下，加入二氯甲烷、化合物V和4-三氟甲氧基苯酚，降温至0-5℃，然后慢慢滴含三乙胺的二氯甲烷溶液，第一次加入的二氯甲烷和含有三乙胺的二氯甲烷的体积比为10:3。