[发明专利]一种头孢氨苄的制备方法

说明书

本发明属医药合成领域，具体涉及一种β‑内酰胺类抗生素头孢氨苄合成工艺改进方法，该方法以7‑ADCA为原料通过羧基硅烷保护，再和α‑氨基苯乙酸盐酸盐与三氟乙酸琥珀酰亚胺活化后发生缩合反应，通过水解后处理得到头孢氨苄,再通过有机溶剂和调碱处理后，用盐酸控制合适的pH值，获得纯度极高的头孢氨苄晶体，该方法具有操作简便，反应条件温和，不易引起副反应，能有效地去除杂质，制备高纯度头孢氨苄。

技术领域

本发明属医药合成技术领域，具体涉及一种β-内酰胺类抗生素头孢氨苄合成工艺改进方法。

背景技术

头孢氨苄 (先锋霉素Ⅳ ,Cefalexin,1), 化学名:(6R，7R)-3-甲基 -7-[(R)-2-氨基-2- 苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂 -1- 氮杂双环 [4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物，结构式如下：

是美国礼莱公司于 1967 年开发并于1970年投放市场的第一代口服头孢菌素，具有广谱抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌作用，其作用机理是通过抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，从而达到杀菌作用，由于其口服吸收好,毒性小,抗菌谱广 , 并在一定程度上能耐受β-内酰胺酶的作用 ,临床上可用于呼吸道感染和尿路感染的治疗。

现有技术中头孢氨苄的合成工艺主要有化学方法合成和酶促合成两种，所述两种工艺均由母核与侧链通过不同技术手段偶联而成，

化学合成法多是在二氯甲烷溶剂中，7-ADCA 母核经过羧基保护后，与左旋苯甘氨酸乙基邓钾盐混酐进行反应，然后经化学方法缩合而得到头孢氨苄；酶促合成技术是在青霉素酰化酶的催化下，通过用侧链(即左旋苯甘氨酸衍生物，如苯甘氨酸甲(乙)酯及其盐、苯甘氨酰胺及其盐等)对7-ADCA进行酰化反应来生产头孢氨苄，使侧链与 7-ADCA 缩合制得头孢氨苄。

酶促合成方法是β-内酰胺抗生素实现温和反应、减少反应步骤、清洁生产的有效途径。但现有酶法合成头孢氨苄的工艺其酶缩合反应过程中存在较严重的酶解反应，即反应产物在酶的作用下再度逆分解成原料，由此大大影响了正反应产率。为提高酶缩合反应的产率，生产者通常是加大侧链对母核的投料量，有的甚至过量4～6倍(摩尔比)，由此又造成侧链过高消耗，并在产品中引入了不需要的杂质，最终导致产物纯度低以及产品分离、纯化困难等诸多问题。

专利CN93115244.5 提供一种合成法制备头孢氨苄的方法，即所谓的混合酸酐法，它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。首先用 7-ADCA 与三甲基氯硅烷在叔胺存在下，进行烷基化反应对羧基进行保护，用苯甘氨酸单宁盐和氯甲酸脂类在有机碱催化下制备侧链化合物，然后将两者缩合、水解制备头孢氨苄。此种方法需要对 7-ADCA 羧基进行保护、脱保护，通过水解脱保护的过程中，容易造成头孢氨苄水解，从而降低了产物收率，反应条件苛刻 , 需要繁琐的基团保护与去保护步骤,混酐法具有反应速度快的优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象，产品纯度达不到制剂要求。

专利CN201410046595.4 公开了一种制备头孢氨苄的方法，该方法是将左旋苯甘氨酸酯类衍生物与7-ADCA按照摩尔比为1.15～1.6:1的比例投料，再按照7-ADCA1～2倍的投料 量加入催化剂青霉素酰化酶进行酰化反应,并给出了青霉素酰化酶其编码的基因序列,一定程度上克服了酶缩合反应过程中的逆反应，降低了侧链的使用量、避免了侧链过高消耗，但产品杂质仍较多，存在目的产物难以纯化。

专利CN104130272公开了一种制备头孢氨苄的方法，该方法是将7-ADCA的羧基硅烷化保护后，再和α-氨基苯乙酰氯或其盐酸盐在4-二甲氨基吡啶催化下发生缩合反应，通过水解后处理得到头孢氨苄,再通过有机溶剂和调碱处理后，用盐酸控制合适的 pH 值，获得纯度极高的头孢氨苄晶体，该方法操作简便，头孢氨苄的纯度高，但是它使用了酰氯和DMAP，酰氯对环境污染大且不稳定，反应收率不能有效控制。