[发明专利]一种由GC376与GS-441524组成的药物组合物及其抑制新冠病毒的用途

说明书

本发明公开了一种药物组合物，它由GC376与GS‑441524组成。体外细胞试验结果表明：该组合物能抑制新型冠状病毒SARS‑CoV‑2在细胞中增殖，且药效优于单独用药，具有显著的协同增效作用，可作为新型冠状病毒SARS‑CoV‑2抑制剂，用于治疗COVID‑19肺炎，具有疗效好，安全性高，降低病毒耐药性，降低药物毒副作用等优点。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2的药物组合物及其用途。

背景技术

新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)，简称“新冠肺炎”，是由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的一种以发烧、干咳、乏力和具有一定致死率为主要特征的接触性传染病。

自2019年12月新冠肺炎爆发以来，确诊感染病例已经超过非典，死亡病例在不断增加，造成了严重的社会危害和经济损失，世界卫生组织宣布新冠肺炎这一疫情已经构成“国际关注的突发公共卫生事件”。自疫病爆发以来，对该传染病的研究主要集中在流行性病学调查、临床分离毒株的序列比对与分析、病毒的检测方法等方面，关于新型冠状病毒的入侵、复制、免疫调控机制研究还处于初级探索阶段，且没有疫苗能提供充分的保护，因此关于SARS-CoV-2的抗病毒药物研究具有重要意义。

GC376是一种广谱多肽类似物抑制剂，靶向抑制病毒编码的3C样蛋白酶，与3C样蛋白酶的活性位点结合。反应时，GC376失去亚硫酸盐基团结构暴露出醛基，醛基与3CLpro的亲核半胱氨酸残基反应形成共价键。这阻碍了3C样蛋白酶的催化作用，进而抑制病毒的复制。研究表明，GC376对诺如病毒(NV)、猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)、猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)、鼠肝炎病毒(MHV)等多种病毒具有良好的抑制活性。

GC376的化学名称是3-Pyrrolidinepropanesulfonic acid,α-hydroxy-β-[[(2S)-4-methyl-1-oxo-2-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]pentyl]amino]-2-oxo-,sodium salt(1:1),(βS)-。分子式为C₂₁H₃₀N₃NaO₈S，分子量为507.53，结构式如下：

GS-441524是一种核苷类似物，主要靶向病毒RNA聚合酶，干扰病毒RNA转录/复制过程。GS-441524在细胞内通过细胞激酶磷酸化为具有活性的三磷酸代谢物(NTP结构类似物)，在病毒RNA合成中，活性NTP结构类似物充当天然三磷酸核苷的竞争物与天然核苷(NTP)竞争参与RNA的转录/复制，当转录/复制产物中插入GS-441524分子，转录/复制将提前终止，进而抑制病毒RNA转录/复制过程。目前已发现GS-441524对埃博拉、SARS、胡宁病毒、呼吸道合胞病毒等表现出一定的抑制活性。

GS-441524的化学名称是D-Altrononitrile,2-C-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2,5-anhydro。分子式为C₁₂H₁₃N₅O₄，分子量为291.267，结构式如下：

以上两种药物目前在临床上都主要用于治疗猫传染性腹膜炎(FIP)，申请人前期申请了“一种由GC376与GS-441524组成的猫冠状病毒抑制剂组合物”专利，公开号CN110215456A，研究发现，该组合物能抑制猫冠状病毒在细胞中的增殖且具有显著的协同作用，但目前尚未见将其用于抑制人类易感的冠状病毒及其导致的COVID-19肺炎方面的相关报道。

发明内容