[发明专利]一种生物可降解两性离子聚碳酸酯及其应用

说明书

本发明公开了一种生物可降解两性离子聚碳酸酯及其应用，主要是利用含有羟基官能团的化合物或聚合物为引发剂开环聚合环碳酸酯单体，得到功能性聚合物，丙烯酰胺类两性离子化合物与二巯基类化合物反应合成巯基化两性离子化合物，最后功能性聚合物和巯基化两性离子化合物进行Michael加成反应，即得所述生物可降解两性离子聚碳酸酯，本发明聚合物简单易合成，其聚合分子量可控，能自组装纳米药物，可用于肿瘤，炎症等多种疾病治疗，也可用于抗菌支架涂层。与以往研究相比，此类生物可降解聚合物制备简单，抗蛋白吸附能力强，减少免疫反应，其有望在生物医学领域有着广泛的应用前景。

技术领域

本发明涉及具有抗非特异性蛋白吸附的生物可降解两性离子聚碳酸酯及其制备方法和应用，属于高分子材料学技术领域。

背景技术

蛋白质在材料表面的吸附是一种非常普遍的现象，也给人们带来了很多不利的影响。例如蛋白质的非特异性吸附会使生物医用材料引起细胞在其表面的吸附、铺展、增值、甚至死亡；降低生物传感器的灵敏度等。蛋白质在疏水性表面有较强的吸附，而且疏水性表面会使蛋白质结构遭到破坏而变性、失活。因此在材料表面构建亲水性的物质就可以抵抗非特异性蛋白的吸附。过去几十年人们一直致力于研究用聚乙二醇类(PEG)和磷酸胆碱类(PC)物质做抗非特异性蛋白吸附的材料，但PEG稳定性相对较差，在生物环境中容易被氧化。同时已经有研究表明PEG修饰的蛋白质药物载体会引发加速血液清除现象，这与PEG诱发的免疫反应相关。因此，这些缺陷不同程度地阻碍了PEG类衍生物质地长期应用。

如上所述，抗非特性蛋白吸附材料可以在一定程度上可以提高作用。两性离子聚合物是一类聚合物链中含有两性离子基团或阴阳离子端基混合物的聚合物。这类聚合物的特点是：聚合物分子链中同时含有阴离子基团和阳离子基团，而且正负电荷总数相等。为此，两性离子聚合物大致可以分为两类：一类是正负电荷基团1:1的分布在两个或几个不同单体上的两性聚电解质，如带有混合电荷-N⁺(CH₃)₃和-SO₃^-/COO^-的化合物等；另一类是正负电荷基团处于同一单体上的两性聚合物，即盐类聚合物，如我们通常所说的甜菜碱类聚合物，包括磷酸盐甜菜碱，磺酸盐甜菜碱和羧酸盐甜菜碱聚合物。

两性离子聚合物因独特地链结构，使其具有卓越地化学性能，良好的热稳定性与水化性能，近年来引起了世界范围内广泛关注。截至目前，人们已合成了许多新型的、功能化的两性离子聚合物并将其应用石油工业、生物医用材料、药物合成、污水处理等各个领域。关于两性离子材料在生物医学领域中的应用，主要集中在两大方面：在微观领域，主要用于药物缓释和基因载体；在宏观领域，主要用于生物材料地改性。近年来人们利用“grafted-from”和“grafted-onto”两种方法将两性离子液体聚合接枝到生物材料表面，形成两性离子聚合物刷，实验表明具有良好的抗蛋白吸附性能，而且这种物质较以前的材料相比具有良好的生物相容性、抗菌性及抗凝血性能。两性离子聚合物会与水分子通过静电作用或者氢键在其表面结合形成一层水化层，而且这种结合在人体温度下是十分稳定的，在这个方面，Yang等(Biomaterials,2009.30(29):p.5617-5621.)人用PCBAA修饰纳米金颗粒虽然与PEG修饰的颗粒在10％血清中具有相当的抗蛋白吸附能力，然而在没有稀释的血清中，其抗非特异性蛋白吸附能力高于传统的PEG修饰颗粒，同时高效能的nonfouling性能显著增加了纳米金颗粒的稳定性。Jiang等(Biomaterials.2011；32:4604-8.)人利用CB制备了可降解的多功能纳米凝胶，该凝胶表现出了很低的巨噬细胞吞噬和显著的人体静脉内皮细胞的摄取，这意味这与其免疫系统的低相互作用和靶向细胞的高选择性。他们还将各种两性离子单体通过原子转移自由基聚合、自组装法等聚合接枝到金属、玻璃等表面，均具有良好的抗蛋白质吸附、抗细菌粘附、以及抗凝血能力，且对环境友好。