[发明专利]一种长效GLP-1化合物

说明书

本发明涉及医药合成领域，公开了一种长效GLP‑1化合物。本发明所述长效GLP‑1化合物，用于制备治疗疾病的药物组合物，所述药物组合物在制备治疗下述至少一种疾病的药物中的用途，所述疾病包括II型糖尿病、糖耐量受损、I型糖尿病、肥胖、高血压、代谢综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠状动脉心脏病、心血管疾病、中风、炎性肠道综合征和/或消化不良或胃溃疡、肝纤维化疾病和肺纤维化疾病。

技术领域

本发明涉及一种长效GLP-1化合物及其用途，该类似物是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物。

背景技术

糖尿病已成为继心脑血管疾病和肿瘤后排名第三的非传染性疾病，世界卫生组织(WHO)预测：2030年全世界糖尿病患者将超过3.6亿，其中90％以上为II型糖尿病。GLP-1是一种由肠道L细胞分泌的促胰素，具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的释放、刺激胰岛B细胞增殖、诱导胰岛B细胞再生、阻止胰岛B细胞凋亡、改善胰岛素敏感性和增加葡萄糖的利用等作用，在II型糖尿病的发生、发展中起着重要作用。II型糖尿病患者，其“肠促胰岛效应”受损，主要表现为进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人有所减少，但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损，因此GLP-1可以作为II型糖尿病治疗的一个重要靶点，同时GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性，其降糖特性是在其临床应用安全性的基础与保障，从而免除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成患者严重低血糖的担心，在糖尿病治疗领域中具有广阔的应用前景。

但GLP-1应用于临床也面临着巨大问题，人体自身产生的GLP-1很不稳定，极易被体内的二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，其血浆半衰期较短，限制了GLP-1的临床应用。同时许多II型糖尿病患者不愿意每天注射给药，所以开发能够每周用药一次的安全有效的GLP-1类似物具有更大的前景。

发明内容

本发明提供了一种长效GLP-1化合物及其用途，该化合物是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物。

为实现上述目的，本发明首先提供了一种结构I所示的化合物，该化合物所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物。

His-AA1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-AA2-AA3(R)-AA4

结构I

结构I中的AA2为Ser时，AA1为Aib，或为Acpr，或为Acp，或为Acpe，或为Ach；

结构I中的AA2为不存在时，AA1为Aib，或为Acpr，或为Acp，或为Acpe，或为Ach；或为Dhthr，或为DhVal；

结构I中的AA3为Lys，或为Dah，或为Orn，或为Dab，或为Dap；

结构I中的AA4为NH₂，或为OH；

结构I中的R为HO₂C(CH₂)_n1CO-(γGlu)_n2-(PEG_n3(CH2)_n4CO)_n5-

其中：n1为10至20的整数；

n2为1至5的整数；

n3为1至30的整数；

n4为1至5的整数；

n5为1至5的整数。