[发明专利]十七元大环脂肽天然化合物的合成方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种十七元大环脂肽天然化合物的合成方法，以(R)‑3‑羟基异丁酸甲酯为原料，依次经过还原缩合反应、锂化‑硼基化反应、迁移反应、锂卤交换反应、氧化处理、不对称布朗丁烯基化反应、与氨基苄氧羰基保护的左旋缬氨酸通过酯化反应、催化氢化反应后与6‑庚烯酸进行接肽反应、烯丙基化反应、关环复分解反应以及催化氢化反应，合成得到十七元大环脂肽天然化合物dysoxylactam A，合成产率高，产物药用价值高。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种十七元大环脂肽天然化合物的合成方法。

背景技术

具有逆转肿瘤细胞的多药耐药活性的十七元大环脂肽类天然产物dysoxylactamA是由岳建民院士课题组(Yue,J.M.,et al.J.Am.Chem.Soc.2019,141,6812.)在2019年从香港樫木(dysoxylum hongkongense)的树皮中分离得到。从结构上分析，dysoxylactam A是具有6个手性中心的十七元大环缩酯肽,同时侧链是一个独特的含有五个连续立体中心的脂肪酸。初步的生物活性研究表明，dysoxylactam A能够逆转肿瘤细胞的多药耐药现象。通过体外细胞实验发现，由阿霉素(adriamycin)、长春新碱(vincristine)和紫杉醇(paclitaxel)等化学药引发多药耐药的肿瘤细胞，经过低浓度的dysoxylactam A处理之后，对这些抗癌药的响应提升了28.4-1039.7倍，更重要的是，在10μM的浓度下，dysoxylactam A并没有体现任何细胞毒性。说明dysoxylactam A显著恢复了P-gp(P-糖蛋白)底物药物(如阿霉素，长春新碱和紫杉醇)对这些耐药性癌细胞的敏感性，并且无明显影响关于这些药物对亲代对应细胞的敏感性。逆转癌细胞多药耐药的抑制剂通常通过两种方式起效：一种是抑制P-gp的表达以降低其数量，从而降低癌细胞释放抗癌药物的可能性；另一种是直接与P-gp结合，以降低其转运功能。对肿瘤细胞MCF7/ADR的研究发现，dysoxylactam A并未显著降低P-gp的表达，而是抑制肿瘤细胞中P-gp的转运功能。

鉴于dysoxylactam A具有优异的逆转肿瘤细胞多药耐药现象的生物活性，它有望成为治疗癌症多药耐药的突破口。在完成活性天然产物dysoxylactam A的合成的基础上，进一步修饰并优化天然产物的结构，探索其构效关系，并探寻它与靶标蛋白P-gp的作用模式，尝试阐明dysoxylactam A逆转肿瘤细胞多药耐药的作用机制。

发明内容

本发明的目的在于提供一种十七元大环脂肽天然化合物的合成方法，旨在解决现有dysoxylactam A只能从香港樫木的树皮中分离提取，提取效率低，且无法实现在dysoxylactam A的基础上进一步修饰化合物结构，探索构效关系等技术问题。

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种十七元大环脂肽天然化合物的合成方法，其特征在于，包括一下步骤：

获取(R)-3-羟基异丁酸甲酯，对所述(R)-3-羟基异丁酸甲酯依次进行还原缩合反应、锂化-硼基化反应、迁移反应、锂卤交换反应和氧化处理，得到化合物9；

对所述化合物9进行不对称布朗丁烯基化反应，得到化合物3；

将所述化合物3与氨基苄氧羰基保护的左旋缬氨酸通过酯化反应，得到化合物12；

对所述化合物12进行催化氢化反应后与6-庚烯酸进行接肽反应，得到化合物14；

对所述化合物14进行烯丙基化反应，得到化合物2；

对所述化合物2进行关环复分解反应，得到化合物15；

对所述化合物15进行催化氢化反应，得到dysoxylactam A；