[发明专利]具有细胞靶向性的水溶性环糊精药物载体及其制备方法

权利要求书

1.一种具有细胞靶向性的水溶性环糊精药物包合物，其特征在于，包括作为包载药物主体的β-环糊精，所述β-环糊精定点链接有一个胆碱磷酸，即单取代胆碱磷酸环糊精，其中包合的药物为阿帕替尼。

2.根据权利要求1所述的一种具有细胞靶向性的水溶性环糊精药物包合物的制备方法，其特征在于，其中，水溶性环糊精药物载体的制备方法包括以下步骤：

（1）以甲醇和2-氯-2-氧代-1，3，2-二氧代磷杂环戊烷为原料合成2-甲氧基-2-氧代-1，3，2-二氧代磷杂戊环；

（2）再以2-甲氧基-2-氧代-1，3，2-二氧代磷杂戊环与1-二甲胺-2-丙炔为原料合成胆碱磷酸；

（3）最后通过点击反应，令单（6-叠氮-6-去氧）-β−环糊精、胆碱磷酸、配体N,N,N',N,'N''-五甲基二亚乙基三胺反应生成单取代胆碱磷酸环糊精。

3.根据权利要求2所述的一种具有细胞靶向性的水溶性环糊精药物包合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，以甲醇和2-氯-2-氧代-1，3，2-二氧代磷杂环戊烷为原料合成2-甲氧基-2-氧代-1，3，2-二氧代磷杂戊环的具体过程为：

（1.1）构建反应体系，将甲醇和三乙胺、四氢呋喃混合后加入在25mL的已除空气和水分的圆底烧瓶中，置于-20℃环境下密封后，注射器滴入溶解有2-氯-2-氧代-1，3，2-二氧代磷杂环戊烷的四氢呋喃溶液，滴加时间约1小时；

（1.2）待反应体系在-20℃下反应4小时后温度缓慢上升至室温再反应4小时；

（1.3）反应结束后用减压抽滤漏斗将白色三乙胺盐酸盐和液体分离，并用四氢呋喃清洗三乙胺盐酸盐；

（1.4）对溶液进行减压旋蒸，得到透明微黄油状液体即目标产物，即为2-甲氧基-2-氧代-1，3，2-二氧代磷杂戊环。

4.根据权利要求2所述的一种具有细胞靶向性的水溶性环糊精药物包合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中合成胆碱磷酸的过程为，

（2.1）将旋蒸好的2-甲氧基-2-氧代-1，3，2-二氧代磷杂戊环用乙腈进行溶解，加入25mL的已除空气和水分的圆底烧瓶中，后在-20℃下快速加入1-二甲胺-2-丙炔，反应1h后，移至55℃油浴锅中反应16h以上；

（2.2）反应结束后停止油浴加热，在不高于25℃下进行减压旋蒸至粘稠后，在THF中沉淀得透明黄色油状液体即胆碱磷酸。

5.根据权利要求2所述的一种具有细胞靶向性的水溶性环糊精药物包合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，生成单取代胆碱磷酸环糊精的具体过程为：

（3.1）将单（6-叠氮-6-去氧）-β−环糊精溶于5mL的N，N-二甲基甲酰胺，同胆碱磷酸和配体N,N,N',N,'N''-五甲基二亚乙基三胺一齐加入25ml已除空气和水分的圆底烧瓶中圆底烧瓶中；通入保护气充满后再抽真空5分钟，重复三次后，溶液通气鼓泡30min；

（3.2）氮气气氛下加入CuBr，再重复通入保护气抽真空三次后封口，在密封环境下反应48h；

（3.3）反应结束后，敞口搅拌30分钟，体系颜色由黄绿色变为蓝色，停止点击反应；

（3.4）反应液滴加入四氢呋喃中，沉淀后搅拌15min后更换四氢呋喃溶液重复洗涤3次至上层清液不变蓝，所得沉淀为白色微蓝，即目标产物单取代胆碱磷酸环糊精。

6.根据权利要求5所述的一种具有细胞靶向性的水溶性环糊精药物包合物的制备方法，其特征在于，所述通入的保护气为氮气。

7.根据权利要求2所述的一种具有细胞靶向性的水溶性环糊精药物包合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中的点击反应为铜催化的叠氮-炔环加成反应。

8.根据权利要求5所述的一种具有细胞靶向性的水溶性环糊精药物包合物的制备方法，其特征在于，所述圆底烧瓶通过火焰枪干燥并用氮气保护，除去空气和水分。