[发明专利]聚乙二醇与氨基修饰的聚己内酯三嵌段共聚物及其纳米粒、温敏凝胶和应用

说明书

本发明涉及一种聚乙二醇与氨基修饰的聚己内酯三嵌段共聚物及其纳米粒、温敏凝胶和应用；具体是氨基修饰的聚己内酯(PCN)－聚乙二醇—PCN两亲性三嵌段共聚物(PECN)、PECN自组装或载药纳米粒及其冻干粉的制备方法、PECN纳米粒温敏凝胶及其在药物递送上的应用。PECN自组装纳米粒或其包载疏水性药物的纳米粒，带有正电荷可促进细胞的胞吞，同时响应细胞内涵体酸性环境促进药物的胞内释放；此外，PECN纳米粒的水分散液室温下是可注射的液体，体温下则形成凝胶。因此，PECN提供了一种很好的原位凝胶药物递送平台。而且，PECN上的氨基，具有高反应活性，为载体的进一步功能修饰提供了可行性，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种聚乙二醇与氨基修饰的聚己内酯三嵌段共聚物及其纳米粒、温敏凝胶和应用，具体是一种可生物降解的氨基修饰的聚己内酯(PCN)－聚乙二醇—PCN两亲性三嵌段共聚物(PCN-PEG-PCN)，PCN-PEG-PCN自组装纳米粒或载药纳米粒及其冻干粉制备方法，PECN温敏凝胶及其在药物递送上的应用。

背景技术

具有溶液-凝胶转变性质的温敏性聚合物水凝胶，室温下是可流动的水状液，体温下在注射部位原位形成凝胶(不需化学反应和有机溶剂)，能把多种治疗剂(药物、蛋白质、细胞、纳米粒等)递送到病灶部位并长效控制药物释放，是局部药物治疗的很好方法。如用于肿瘤的局部治疗，适宜难以手术切除的肿瘤以及术后切除部位的辅助药物治疗等应用。可注射聚合物温敏凝胶包括壳聚糖、透明质酸、蛋白质、多肽等水溶性聚合物及两亲性聚合物。可注射聚合物PLGA-PEG-PLGA作为温敏凝胶材料已得到美国FDA的批准，用混合紫杉醇的可注射凝胶剂型(OncoGel)用于无法手术切除的食道癌的瘤内注射给药。I、IIa期临床试验表明：OncoGel瘤内注射后，进入血液中的药物极少，而肿瘤内长期保持较高药物水平，明显改善食道癌患者的症状，且具有患者可耐受性和极佳的安全性。IIb临床试验中，OncoGel联合5-氟尿嘧啶，顺铂及放射方法来局部治疗食道癌，结果证实局部化疗可以改善病人症状，但因没有产生预期的临床治疗效果而终止试验。虽然原因还没有明确，但凝胶中药物负载量以及肿瘤渗透性和肿瘤耐药性可能是影响因素：疏水性紫杉醇粉末混合到水性聚合物凝胶中，分散稳定性和药物负载量受限，而该剂型中的药物虽然随凝胶进入了肿瘤内，药物以游离的分子状态从凝胶中释放出来，仍面临着肿瘤渗透性阻碍和肿瘤细胞耐药性的障碍。

近年来，一些研究者尝试将载药纳米粒混合到温敏聚合物凝胶中进行肿瘤内局部递送，通过凝胶中的纳米粒扩散进入肿瘤组织和促进细胞黏附胞吞，减少肿瘤外排，还可以通过丰富的肿瘤血管促进肿瘤内分布。但体内研究发现，这种方式递送的纳米粒的剂量很有限：(1)纳米粒的加入，对凝胶粘度(可注射性)、温度、时间、强度有较大影响，导致凝胶对纳米粒的负载能力有限(5％)，难以提供足够量的纳米粒和维持长时间释放；(2)纳米粒受限于凝胶网络中，很难向外扩散，难以达到需要的浓度，导致体内效果不理想。

为解决向肿瘤部位持续输送纳米粒的问题，我们前期开发了纳米粒子温敏凝胶性的环醚改性的聚己内酯与聚乙二醇的三嵌段共聚物(PECT)(2010102002499含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物及其制备方法和应用)。PECT是PCT-PEG-PCT型嵌段共聚物，其中PCT己内酯(CL)和1,4,8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮(TOSUO)的共聚物(PCT)与PEG的嵌段共聚物。实验证明：PECT载药纳米粒的25-40％水分散液室温下是可流动的液体，37℃或注射到体内则形成凝胶，凝胶可持续释放纳米粒长达4周以上。特点是：通过把少量亲水性的环醚侧基引入到聚酯嵌段上，制备的含环醚侧基聚酯(PCT)与PEG嵌段共聚物(PECT)实现了纳米粒柔性、凝胶形成、形态、溶蚀和药物释放行为的可调控性。PECT实现了载药纳米粒冻干粉的可再分散性，制剂可以冻干粉状态储存，使用时直接加水分散后即可体内注射，医生可根据需要进行药物的配伍，储存和使用都较方便，且提高了制剂储存稳定性。