[发明专利]一种工业化生产多索茶碱的方法

说明书

本发明提供了一种简便绿色工业化生产多索茶碱的新方法，以茶碱、氯乙醛三聚物及乙二醇直接缩合制得。采用本发明，原料价廉易得，步骤短，反应时间短，生产效率高，操作简便，环境友好，有效地实现了多索茶碱的绿色工业化生产，同时提高了产品质量及收率，对研究同类合成具有极其重要的意义。

技术领域

本发明涉及一种生产用于支气管扩张剂的甲基黄嘌呤衍生物的方法，具体地说涉及一种简便绿色工业化生产多索茶碱的新方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

多索茶碱具有较强的平喘作用，是扩张支气管的新药，商品名为Anismar，于1988年在意大利上市。多索茶碱的安全性明显高于茶碱及氨茶碱，是替代茶碱类药物的新一代甲基黄嘌呤衍生物。多索茶碱在临床上用于支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病及其它支气管痉挛引起的呼吸困难等疾病的治疗，其作用机制为通过抑制多种炎症介质、细胞因子的释放，控制呼吸道慢性炎症的发展；抑制呼吸道平滑肌细胞内磷酸二醋酶激活蛋白酶A及G，从而降低细胞内Ca²⁺的浓度和呼吸道张力。此外，多索茶碱松弛支气管平滑肌作用是氨茶碱的1～15倍，而且起效快，仅需30min，药效持续时间长达12h。

多索茶碱，中文化学名称为1，3-二甲基-7-(1，3-二氧环戊基-2-基)甲基 -3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，化学结构式如下：

其基本理化性质为：白色结晶性粉末；无臭。本品在乙醇或三氯甲烷中微溶，在水中极微溶解，在乙醚中几乎不溶；在氢氧化钾溶液或氨溶液中易溶，熔点为 142～145℃。

关于本品合成工艺，现有公知技术有：

专利文献1：CN108840872

专利文献2：CN105037361

专利文献3：CN 105418612

专利文献4：CN 105237538

专利文献5：CN 103554110

专利文献6：CN 102936248

专利文献7：CN 110642858

专利文献8：Ital.Appl.,2002TO0465

专利文献9：CN 1106404

专利文献10：US4187308

非专利文献1：多索茶碱的合成工艺研究，齐齐哈尔大学学报，2002，18(04)

非专利文献2：平喘镇咳药多索茶碱的合成，中国医药工业杂志，1995(09)。

我公司於2013年汇总了现有技术文献，经过多方面实践，最终选择了一条产业化的生产工艺并研究了2年，期间不停地优化，形成了目前的产业化工艺。

我公司是专业生产多索茶碱原料药生产商之一，於2014年向国家药品审评中心提出注册申请，2016年生产批件下来，然后在GMP条件下组织了数百次的生产，在常年生产该品种的过程中积累了丰富的生产经验，也认识到了本品产业化生产的局限性，尤其来自于环保的压力，产生大量的废溶剂，如无法回收的废 DMF及废乙醇，每年产生数百吨的三废，只能委托有资质的公司来处理本生产带来的部分三废。总之，存在的弊端有：1)生产周期长，反应时间长，后处理浓缩溶剂时间长；2)粗品质量不稳定，粗品杂质严重超标需返工；3)粗品需不停打浆除杂才勉强使产品达到最低质量标准要求；4)生产效率低下，溶剂量大导致反应容器不停增大；5)成本高，使用溴代侧链购买时质量不稳定。以下是我公司正常产业化的工艺：