[发明专利]盐酸芬戈莫德与莪术醇的药物组合物以及在制备抗口腔癌药物中的应用

说明书

本发明公开了盐酸芬戈莫德与莪术醇的药物组合物以及在制备抗口腔癌药物中的应用。本发明将盐酸芬戈莫德与莪术醇联用，在口腔癌治疗上获得了预料不到的协同效应。与单独使用其中任意一种药物相比，本发明的药物组合物具有更强的抑制口腔癌细胞增殖、迁移和显著诱导细胞凋亡的功能，可以做成多种制剂形式，具有很好的临床推广价值和发展前景，以期在未来用于口腔癌患者的临床治疗。本发明的原理在于，盐酸芬戈莫德与莪术醇联用可能激活线粒体BH3‑only多种促凋亡蛋白的表达，协同显著诱导口腔癌细胞凋亡，同时，两药组合使用也会对口腔癌细胞造成细胞周期阻滞以及抑制其迁移，抑制其增殖。

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种盐酸芬戈莫德与莪术醇的药物组合物以及在制备抗口腔癌药物中的应用。属于抗癌药物技术领域。

背景技术

口腔癌(oral cancer)是发生在口腔的恶性肿瘤之总称，大部分属于鳞状上皮细胞癌，大都由黏膜变异发生。可细分为牙龈癌、舌癌、软硬腭癌、颌骨癌、口底癌、口咽癌、涎腺癌、唇癌、和上颌窦癌以及发生于颜面部皮肤黏膜的癌症等，是头颈部较常见的恶性肿瘤之一，是亚洲地区高发的一种恶性肿瘤。口腔癌的治疗，目前仍然缺少有效治疗方案和药物，患者预后较差，生存率较低，早期口腔癌患者的5年生存率为55％～60％，而到晚期口腔癌患者的5年生存率仅有30％～40％。根据不完全统计，目前我国每年口腔癌发病率在3.6/10万～8.0/10万人之间，高居全身恶性肿瘤发病率的第10位。口腔癌成为严重威胁我国人民健康、影响生活质量的疾病之一，找寻开发低毒高效的治疗药物具有很大意义。

细胞凋亡(apoptosis)，是受基因严格调控的一种程序性细胞死亡(pro-grammedcell death)，属于细胞主动死亡的一种。细胞凋亡不会引发炎症反应和次级损伤，因为该种死亡方式没有溶酶体和细胞膜的破裂，细胞内容物没有发生外泄，而是通过细胞膜皱缩、内陷形成包含多种内容物的凋亡小体，最后通过吞噬细胞识别、吞噬或自然脱落而离开生物体。研究发现，细胞的正常发育与凋亡发生密切相关，凋亡的正确发生可以使机体损坏细胞或者机能紊乱的细胞的自我毁损能够在一种可控的方式下进行。促凋亡基因和抑凋基因平衡是至关重要的。在细胞凋亡中很多重要调节子都是潜在的癌基因，失衡会导凋亡失控，并导致细胞内DNA受损以及累积，进而发展成为癌细胞。细胞的正确正常凋亡能调控细胞生长和增殖之间的平衡，清除不需要的细胞，其凋亡机制作为的癌症治疗策略是目前研究的热点，与caspase基因家族、bcl-2以及线粒体BH3-only基因家族密切相关。

Fingolimod(FTY720)HCl，商品名为盐酸芬戈莫德，化学式C₁₉H₃₃NO₂·HCl，其相对分子质量为343.9，是一种具有抗肿瘤作用的新型免疫抑制剂。于1995年由日本藤多哲朗教授与吉富制药公司合作，从冬虫夏草(子囊菌亚门赤僵菌)培养液中提取出来的抗生素成分ISP-1进行化学修饰(在ISP-1的羟链上引入苯环和羟烷基)后改造合成的。易溶于水和乙醇。目前Fingolimod(FTY720)HCl主要应用于治疗自身免疫病和降低器官移植的免疫排斥，近年研究发现，Fingolimod(FTY720)HCl也具有显著的抗肿瘤作用，研究报导，微摩尔级别的Fingolimod(FTY720)HCl对多肿瘤均存在治疗效果，如多发性骨髓瘤、肺癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、人体卵巢癌、套细胞淋巴瘤、前列腺癌等。Fingolimod(FTY720)HCl能激活caspase信号通路、线粒体凋亡信号通路等来诱导细胞发生凋亡，并能与部分化疗药物有协同效应。其次，Fingolimod(FTY720)HCl是S1P拮抗剂，有研究表明，S1P在口腔癌患者中高表达，并与预后不良密切相关，针对S1P的靶点治疗是口腔癌治疗的一种策略。