[发明专利]阿福拉纳关键中间体4-乙酰基-1-萘甲酸酯的制备

说明书

本发明涉及一条制备4‑乙酰基‑1‑萘甲酸酯的方法。该方法以4‑溴‑1‑萘甲酸酯作为起始物料，在钯催化剂/膦试剂/有机胺/离子化合物/溶剂的作用下和乙烯基正丁基醚反应，然后用酸进行处理，得到4‑乙酰基‑1‑萘甲酸酯。

技术领域

本发明涉及阿福拉纳关键中间体4-乙酰基-1-萘甲酸酯的制备。

背景技术

阿福拉纳(英文名为：Afoxolaner)为异噁唑啉类杀虫剂与杀螨剂，通过作用于配体门控氯离子通道，尤其是抑制由神经递质γ-氨基丁酸(GABA)门控的通道，阻断氯离子从突触前膜到突触后膜的传递，导致昆虫神经元活性增加兴奋过度死亡。该药物被美国FDA批准和米尔贝肟联合作用,作为首个犬用口服体内外寄生虫同驱产品，能方便满足宠物主人“内外兼顾”的需求，犬类动物每月仅需服用一次，就可以驱除和预防心丝虫、蛔虫、钩虫、鞭虫、跳蚤、蜱虫等6大类体内外常见寄生虫。中国农业部于2018年批准进口药物阿福拉纳米尔贝肟咀嚼片作为用于治疗犬跳蚤、蜱感染，同时预防犬心丝虫感染和/或治疗胃肠道线虫感染。另外,阿福拉纳也可以单独成药(尼可信,NexGard,阿福拉纳咀嚼片)，是国内首个兼杀蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药。

阿福拉纳结构式较为复杂,化学名为:4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异恶唑基]-N-[2-氧-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺，具有如下化学结构式：

专利US7964204,US8231888,US8552218以及US8410153等公开了阿福拉纳的合成，通常阿福拉纳的合成会涉及到三个主要的片段，即片段A、片段B和片段C。其中片段B(4-乙酰基-1- 萘甲酸甲酯)的合成难度大。片段A、片段B和片段C的相关结构如下：

目前公开报道的制备片段B的工艺较少，专利AU2005319305B2报道了片段B(4-乙酰基-1- 萘甲酸甲酯)的制备。报道的路线以1,4-萘二甲酸为起始物料，经过浓硫酸条件进行双甲酯化，然后LiOH为碱进行单水解得到4-甲氧羰基-1-萘甲酸，然后与SOCl₂形成酰氯，再与甲基锌试剂反应得到4-乙酰基-1-萘甲酸甲酯。该工艺存在的缺陷为：使用碱进行单水解时，因选择性问题收率偏低；制备酰氯的后处理需要蒸干过量未反应完全的SOCl₂，产生大量酸性废气污染环境，且该过程需要做到无水操作；后续反应使用到高活性的甲基锌试剂比较危险，也需要无水操作，不适合放大生产使用。该路线如下：

基于公开报道的4-乙酰基-1-萘甲酸酯的合成路线存在明显缺陷，开发一条适合工业化放大生产4-乙酰基-1-萘甲酸酯的合成路线对于药物阿福拉纳的产业化尤其重要。

发明内容

本发明的关键在于新开发一条适合工业化生产的合成4-乙酰基-1-萘甲酸酯的方法，合成路线如下式所示：

该方法以4-溴-1-萘甲酸酯作为起始物料，在钯催化剂/膦试剂/有机胺/离子化合物/溶剂的作用下和乙烯基正丁基醚反应，然后用酸进行处理，得到4-乙酰基-1-萘甲酸酯。

4-溴-1-萘甲酸酯和4-乙酰基-1-萘甲酸酯结构中的R₁为甲基、乙基、正丙基。

所使用的钯催化剂包括Pd(OAc)₂、Pd(dppf)Cl₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(PPh₃)₂Cl₂。

所使用的膦试剂包括1,3-双(二苯基膦)丙烷、meso-2,4-双(二苯基膦)戊烷。