[发明专利]他莫昔芬有关物质的制备方法

说明书

本发明提供一种如式（1）所示的他莫昔芬有关物质的制备方法，包括如下步骤：步骤一：式（4）所示化合物2‑（4‑溴苯基）‑1‑（4‑（2‑（二甲基氨基）乙氧基）苯基）‑1‑苯基丁醇在酸性条件下反应得到式（5）化合物2‑（4‑溴苯基）‑1‑（4‑（2‑（二甲基氨基）乙氧基）苯基）‑1‑苯基丁烯；步骤二：式（5）所示化合物2‑（4‑溴苯基）‑1‑（4‑（2‑（二甲基氨基）乙氧基）苯基）‑1‑苯基丁烯与式（6）化合物4‑[2‑(二甲基氨基)乙氧基]二苯甲酮反应，得到式（7）化合物；步骤三：式（7）所示化合物在酸性条件下反应，得到式（1）粗品。本发明合成工艺设计合理，可操作性强，制备工艺所用试剂简单易得。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种他莫昔芬有关物质的制备方法。

背景技术

他莫昔芬(Tamoxifen)化学名称为(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺，为三苯乙烯类化合物，是以己烯雌酚类雌激素为先导物发展出来的抗雌激素药物，与雌激素受体形成稳定的复合物，并转运入核内，阻止染色体基因开放，从而使癌细胞的生长和发育受到抑制，在治疗晚期乳腺癌和卵巢癌方面具有较好的效果,结构如式Ⅰ所示：

他莫昔芬由帝国化学工业公司(ICH)研制开发，于1971年首次应用于临床，并于1978年获得美国FDA批准用于治疗绝经前后各期乳腺癌。虽然他莫昔芬在治疗晚期乳腺癌和卵巢癌方面具有较好的疗效，但是严重的不良反应仍时有发生，而不良反应的产生除了于他莫昔芬本身的药理活性有关外，与他莫昔芬中存在的有关物质也有很大关系，所以规范地进行有关物质的研究，并将其控制在一个安全合理的限度范围之内，将直接关系到他莫昔芬的质量及安全性，因此对于他莫昔芬有关物质的合成意义重大，可以用于他莫昔芬生产中有关物质的定性及定量分析，从而可以提高他莫昔芬的质量标准，对人民群众安全用药具有重要的指导意义

本发明所要制备的他莫昔芬有关物质其结构如式(1)所示:

它是药典中较为重要的杂质，目前市面上报道关于他莫昔芬的合成路线较多，但关于他莫昔芬特定有关物质的合成方法鲜少，本发明在他莫昔芬合成路线的基础上制备了他莫昔芬有关物质，为他莫昔芬原料药的质量进行有效控制夯实了基础。

另外，由于本发明所要制备的他莫昔芬有关物质是所有杂质中结构最复杂的一种，在合成他莫昔芬本体的过程中产生，与他莫昔芬本体结构最接近，按照常规的他莫昔芬合成路线所得的有关物质含量较少，无法分离获得，因此本发明提供了一种新的合成工艺，该工艺设计合理，可获得纯度较高的产量化物质。

发明内容

本发明的目的在于提供一种他莫昔芬有关物质及其制备方法，该方法工艺设计合理，操作过程方便可控，所得产物纯度较高。

本发明的技术方案如下：

一种他莫昔芬有关物质，其结构如式(1)所示:

如式(1)所示的他莫昔芬有关物质的制备方法，其制备路线如下：

所述的制备方法包括如下步骤：

步骤一：式(4)所示化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁醇在酸性条件下反应得到式(5)所示化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁烯；

步骤二：式(5)所示化合物2-(4-溴苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-苯基丁烯与式(6)所示化合物4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]二苯甲酮反应，得到式(7)所示化合物；

步骤三：式(7)所示化合物在酸性条件下反应，得到式(1)粗品；