[发明专利]铁死亡抑制剂在制备治疗急性肝损伤药物中的应用

说明书

本发明公开了铁死亡抑制剂在制备治疗急性肝损伤药物中的应用，铁死亡抑制剂预处理显著降低硫代硫酸钠TAA诱导的急性肝损伤后血清中的谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST水平；降低TAA诱导的急性肝损伤后肝脏组织中MDA含量，升高肝组织中的还原性谷胱甘肽GSH及谷胱甘肽过氧化物酶GSH‑PX的含量；减少TAA诱导的急性肝损伤中炎细胞向肝脏浸润；铁死亡抑制剂对TAA诱导的保急性肝损伤的护性作用与抑制肝细胞铁死亡有关,表现为铁死亡抑制剂可显著升高TAA诱导的急性肝损伤模型中的铁死亡标记基因谷氨酸/胱氨酸逆向转运体xCT及Gpx4谷胱甘肽过氧化物酶4的表达。

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，尤其涉及铁死亡抑制剂在制备治疗急性肝损伤药物中的应用。

背景技术

肝脏疾病是一个巨大的全球性公共卫生问题,它威胁着数十亿人的健康。更严重的是，许多肝脏疾病的发病率正在逐渐升高。移民人数的增加,频繁的旅行和经济全球化都导致了病毒的广泛传播。急性肝损伤是指没有肝病的人，由于肝细胞大量死亡或者丧失发生的急性严重的肝功能不全。肝脏的结构和功能都较复杂，作为蛋白质合成和储存的重要器官，为机体运转和调节其他组织器官的稳定提供各种物质。不仅如此，肝脏还是机体内铁的主要储存场所，是维持和调节机体铁代谢的主要器官。这些因素都暗示肝脏疾病的治疗是十分复杂,充满困难的。

TAA常用于制作急性肝损伤、肝纤维化和肝性脑病模型。经TAA刺激导致小鼠肝细胞坏死和凋亡，伴随血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平的升高，并且有大量炎细胞向肝脏浸润。TAA致肝损伤模型过程相对简单易行致肝细胞损伤反应好，且具有良好的可行性、重复性、肝纤维化组织接近人类，制备成功率高等优点，常用于制作肝纤维化和急性肝功能衰竭模型。

急性肝损伤是指各种原因引起的肝脏功能的异常，肝损伤是急性肝功能衰竭的基础，严重或持续的肝损伤最终导致肝功能衰竭。引起急性肝损伤的原因很多，主要有病毒感染、用药不当、食物添加剂、乙醇摄入过多及接触、食入有毒食物、放射性损伤等。

本发明发现了铁死亡抑制剂Fer-1可用于制备治疗急性肝损伤的药物。就铁螯合剂而言，过去几十年来的研究一直认为铁在其中只是参与到了细胞凋亡或者坏死的病理生理过程中。随着细胞生物学技术手段的发展，越来越多的新型细胞死亡形式被逐渐发现，其中就包括了铁死亡。铁死亡(Ferroptosis)是一类铁依赖的细胞死亡途径，不同于凋亡、坏死、自噬等其他死亡途径。铁死亡表现为细胞脂质过氧化水平增加，可特异性被铁离子螯合剂抑制。Fer-1是目前公认的铁死亡抑制剂，作为含有N-环己基的化合物，Fer-1与细胞膜磷脂双分子层有较高亲和性，能有效清除细胞膜脂质过氧化，但其不改变铁的含量，从而能够规避铁螯合剂导致的许多临床副作用。至今尚无铁死亡及其抑制剂在急性肝损伤方面作用的报道。

发明内容

针对上述问题和现有技术的不足，本发明提供铁死亡抑制剂在制备治疗急性肝损伤药物中的应用。

本发明采用以下技术方案：铁死亡抑制剂在制备治疗急性肝损伤药物中的应用。

作为本发明的一种优选技术方案：所述铁死亡抑制剂为Ferrostatin-1，简称Fer-1。

作为本发明的一种优选技术方案：所述应用为降低硫代硫酸钠TAA诱导的急性肝损伤后血清中的谷丙转氨酶ALT和/或谷草转氨酶AST。

作为本发明的一种优选技术方案：所述应用为抑制急性肝损伤时肝脏组织中丙二醛MDA水平。

作为本发明的一种优选技术方案：所述应用为急性肝损伤时升高肝组织中的还原性谷胱甘肽GSH和/或谷胱甘肽过氧化物酶GSH-PX的含量。

作为本发明的一种优选技术方案：所述应用为升高TAA诱导的急性肝损伤模型中的铁死亡标记基因谷氨酸/胱氨酸逆向转运体xCT和/或Gpx4谷胱甘肽过氧化物酶4的表达。