[发明专利]一种c-Met激酶抑制剂

说明书

本发明提供了一种结构新颖的式(I)磺酰脒类化合物及其制备方法与应用。该磺酰脒类化合物为式(I)所示的化合物，或其多晶型物、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、药学可接受的盐等。本发明提供的磺酰脒类化合物对多种癌细胞都具有较好的增殖抑制作用，具有较低的肿瘤细胞抑制浓度，化合物活性显著提升，并且对肿瘤细胞具有较好的选择性，有望成为靶向c‑Met激酶的特效抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种c-Met激酶抑制剂。

背景技术

c-Met或称HGFR，是一种由c-Met原癌基因编码的蛋白产物，是一类具有高度亲和性的受体酪氨酸激酶，是唯一一个己知的肝细胞生长因子(HGF)高亲和力的受体。HGF/c-Met信号通路的激活对于细胞的增殖、运动、迁移和存活具有十分重要的作用。但是在众多常见恶性肿瘤中，c-Met和HGF异常高表达，造成HGF/c-Met信号通路异常活化，这与肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭、抗凋亡和肿瘤血管新生有着密不可分的联系。因此，c-Met激酶及其相关信号通路已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。现在许多c-Met激酶抑制剂中，尤以靶向小分子抑制剂的研究最为突出。构效关系表明，该类抑制剂主要由三部分组成，即易于同c-Met激酶形成氢键的骨架，可延伸到疏水囊中的芳基片段以及中间桥链部分，并且其中间桥链部分对其活性的影响尤为显著。然而，随着c-Met激酶抑制剂的大量使用，机体内肿瘤细胞产生继发性的基因突变或亚克隆选择，造成含有新突变基因的耐药性肿瘤细胞的产生和扩增，最终导致该类药物耐药性的产生。因此，急需研究并开发具有新型结构的c-Met激酶抑制剂，以寻找解决药物耐药的治疗方法。

磺酰脒片段是一种重要的药效团，能与药物靶标形成氢键相互作用，被广泛应用于抗癌药物的设计中。基于该片段在抗肿瘤药物设计中的应用，本研究试将磺酰脒片段作为c-Met抑制剂的中间桥链部分，以期得到具有较好抗肿瘤活性的先导化合物。

以下化合物为一部分已报道的化合物：

发明内容

鉴于现有技术的不足，本申请一方面提供一种c-Met激酶抑制剂。

具体而言，本发明提供了一种由通式I表示的化合物或其多晶型物、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、药学可接受的盐：

其中，

R₁是C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、C_3-6的杂环烷基、芳基、氮杂芳基，所述的芳基和氮杂芳基可任选被以下基团取代：烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基,所述的C_3-6的杂环烷基中的杂元素为O、N、S；

R₂是芳基、氮杂芳基、C_3-6的环烷基、C_3-6的杂环烷基，所述的芳基和氮杂芳基可任选被以下基团取代：烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、硝基，所述的C_3-6的杂环烷基中的杂元素为O、N、S；