[发明专利]含有大麻二酚，丙泊酚前药和别孕烯醇酮前药化合物的药物组合物及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及一种含大麻二酚，还包括丙泊酚前药化合物或别孕烯醇酮前药化合物中的一种或两种的组合物及其在医药上的应用。

技术领域

本发明涉及一种含大麻二酚，还包括丙泊酚前药化合物或别孕烯醇酮前药化合物中的一种或两种的组合物及其在医药上的应用。

背景技术

大麻(Cannabis sativa L.)为桑科大麻属一年生草本植物，起源于中亚和东亚，广泛分布于美国、印度、巴西等地。大麻的药用历史悠久，但成瘾性和精神致幻作用，使其临床应用受到极大限制。大麻含有数百种不同的化学物质，大约有70多种成分被称为大麻素，主要包括大麻二酚(cannabidiol，CBD)、大麻酚(cannabinol，CBN)、四氢大麻酚(Tetrahydrocannabinol，THC)及其同系物等。THC和CBD具有广泛的治疗特征，对神经疾病具有明显的改善作用，另外在抗肿瘤、抗炎、肝脏保护、疼痛、抗焦虑、抗失眠、抗惊厥、抗呕吐、抗痉挛、抗氧化、神经保护的治疗上，也表现出很好应用前景。

丙泊酚(propofol)，化学名称为2,6-二异丙基苯酚，是目前临床上广泛应用的烷基酸类短效静脉全身麻醉药品，在国内外静脉麻醉药物市场处于领先和主导地位。静脉注射后迅速分布于全身，40秒钟内可产生睡眠状态，进入麻醉迅速、平稳。在临床使用上，同其他麻醉药物相比，丙泊酚起效快速，苏醒快速，且药代动力学和药效动力学完全可控、适用症广泛、禁忌症少，普通病人和高危病人均可安全使用。

丙泊酚的酚羟基容易发生氧化反应，产生降解杂质，稳定性差。因异丙基的位阻影响，丙泊酚水溶性很差，目前普遍将丙泊酚配制成脂肪乳剂用于静脉注射麻醉，会产生局部疼痛，较大的油滴有引起栓塞的风险；脂肪乳会加重脂质代谢负荷，易污染导致细菌感染及过敏反应等风险。

根据前药的原理，将丙泊酚的羟基进行前体改造的磷酰胺基团前药化合物，明显改善其溶解度、稳定性，从而明显改善了药物的理化性质、改善药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程、提高口服生物利用度、提高药物对靶部位作用的选择性、降低药物的毒副作用、延长作用时间等的技术效果。这类药物通过口服进入体内后，可按照设计要求以一定的水解速度释放出2,6-二异丙基苯酚衍生物，产生麻醉、镇静和催眠效应，从而克服丙泊酚水溶性差和稳定性差的缺点。

别孕烯醇酮，为一种天然存在的神经甾体和黄体酮的代谢产物，为变构的GABA-A受体调节剂。目前公开的专利和文献中，别孕烯醇酮均采用注射给药方式，无法进行口服给药。

根据前药的原理，本发明的别孕烯醇酮的羟基前体，改善其溶解度、稳定性，以达到改善药物的理化性质、改善药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程、提高口服生物利用度、提高药物对靶部位作用的选择性、降低药物的毒副作用、延长作用时间等的技术效果。这类药物进入体内后，可按照设计要求以一定的水解速度释放出别孕烯醇酮，从而治疗中枢神经系统相关的疾病，包括震颤、抑郁症、产后抑郁症失眠症、心境障碍、惊厥性障碍、记忆障碍、注意障碍、焦虑、双相型障碍、精神分裂、双相型障碍、情感分裂性精神障碍、心境障碍、焦虑障碍、人格障碍、精神病、强迫性障碍、创伤后应激障碍、自闭症谱系障碍、精神抑郁症、社交焦虑障碍、强迫症、疼痛、睡眠障碍、记忆障碍、痴呆、阿尔茨海默病、发作性疾病、创伤性脑损伤、中风、成瘾性障碍、自闭症、亨廷顿舞蹈症、帕金森病、Rett综合征、戒断综合征或耳鸣；从而有利于克服别孕烯醇酮水溶性差和稳定性差的缺点。

目前，人们对丙泊酚前药化合物、别孕烯醇酮前药化合物、大麻二酚都是采用其各自的药效，将丙泊酚前药化合物与大麻二酚，别孕烯醇酮前药化合物与大麻二酚，或者丙泊酚前药化合物，别孕烯醇酮前药化合物与大麻二酚配伍制备成组合物的技术尚未见报道。

发明内容

为了满足临床需要，本发明提供一种含大麻二酚，还包括丙泊酚前药化合物或别孕烯醇酮前药化合物中的一种或两种的组合物，以及其在制备药物的用途。本申请人惊奇地发现，本发明制备的组合物具有意料不到的效果，本发明的组合物具有如下优点：