[发明专利]一种一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法及其制得的产品

说明书

本发明公开了一种一锅法合成4‑氨基‑3‑苯基丁酸盐酸盐的制备方法，以硝基甲烷与苯甲醛为起始原料，经缩合反应、加成反应、氢化反应、水解反应进行制备，其中在缩合反应和加成反应中引入乙醇为介质和无水酸进行中和，采用一锅法反应并在无水体系中进行，避免了现有技术反应过程由于中间体的分离而带来的不良影响，在简化了生产工序、提高了生产效率的同时，使得生产过程安全、环保，从而有利于适合工业化实际生产。

技术领域

本发明涉及医药原料中间体合成技术领域，尤其涉及一种4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的合成制备方法及其制得的产品。

背景技术

4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐又名菲尼布特，其主要用作抗抑郁药，对于紧张失眠、神经衰落、创伤后应激、口吃以及前庭障碍的治疗等均有一定的作用；此外还可以作为中间体，用于其他药品的合成，如3-苯基吡咯啉衍生物的合成。

目前国内工业化生产4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐所采用的工艺为：

第一步硝基甲烷与苯甲酸在碱性催化剂条件下合成硝基苯乙烯；在低温条件下，将硝基苯乙烯与母液分离，分离后将固体烘干，得到硝基苯乙烯中间体；

第二步将得到的硝基苯乙烯中间体与丙二酸二乙酯在碱性催化剂条件下合成α-乙酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸乙酯；在低温条件下，将α-乙酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸乙酯与母液分离，分离后将固体烘干，得到α-乙酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸乙酯中间体；

第三步将得到的α-乙酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸乙酯中间体溶解在溶剂中，在金属催化剂的作用下通入氢气，在4MPa压力下加氢得到α-乙酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮；在低温条件下，将α-乙酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮与母液分离，即得到α-乙酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮中间体；

第四步将得到的α-乙酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮中间体经水洗除盐后，加入盐酸水解后即得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐，将4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐与母液分离后，烘干即得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐成品。

以上合成方法存在以下不足：

(1)硝基苯乙烯中间体在固体与母液分离过程中由于气味较大、人的皮肤碰到容易灼伤，因此对于生产环境与人员操作过程均有较大的影响。

(2)硝基苯乙烯中间体的熔点为55～58℃，烘干过程中容易升华，因而容易造成物料损耗，并对环境带来影响。

(3)α-乙酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸乙酯中间体需要严格控制水分在0.5％以下，水分大于1％，会导致第三步反应收率降低。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法，以硝基甲烷与苯甲醛为起始原料，经缩合反应、加成反应、氢化反应、水解反应进行制备，其中的缩合过程与加成过程采用一锅法反应，避免现有技术反应过程由于中间体的分离而带来的不良影响，在提高生产效率的同时，使得生产过程安全、环保，从而有利于适合工业化实际生产。本发明的另一目的在于提供利用上述一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法制得的产品。

本发明的目的通过以下技术方案予以实现：

本发明提供的一种一锅法合成4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

(1)缩合反应

以苯甲醛和硝基甲烷为反应物Ⅰ，按照摩尔比苯甲醛∶硝基甲烷＝1∶1～1.1，在-5～0℃温度下加入乙醇中得到浓度为25～30％的反应物Ⅰ乙醇溶液，按照摩尔比苯甲醛∶碱性催化剂＝1∶1.1～1.5加入碱性催化剂，经搅拌反应后，加入无水酸进行中和至pH＝1～3，得到中间体Ⅰ反应液；

(2)加成反应