[发明专利]GSDMD蛋白及其靶点在制备治疗炎症性肠病药物的应用

说明书

本发明公开了一种GSDMD蛋白及其靶点在制备治疗炎症性肠病药物的应用。本发明公开了GSDMD蛋白在筛选或制备治疗肠道疾病的药物或试剂盒中的应用。本发明还公开了GSDMD靶点cGAS蛋白在药物筛选中的用途以及其抑制剂的用途。本发明提供了GSDMD在肠炎发生中的抑炎作用，可以为多种GSDMD相关炎症性疾病提供治疗思路和理论依据，为筛选和制备治疗炎症性肠病的药物提供新靶点和新思路。

技术领域

本发明涉及GSDMD蛋白及其靶点在制备治疗炎症性肠病药物的应用。

背景技术

炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)主要包括溃疡性肠炎(Ulcerative colitis,UC)和克隆氏病(Crohn’s disease,CD)两种。UC的特征是炎症弥漫，主要涉及结肠、直肠的粘膜表层和粘膜下层，反复发作；CD的则可能累及从口腔到肛周部位的整个消化道或任意部分消化道，二者虽在病因及临床表现有所不同，但两者都是由环境和基因共同作用并由免疫系统介导的疾病，肠道黏膜免疫异常是其主要病理诱因。IBD患者会出现腹痛，呕吐，腹泻，直肠出血等临床症状，给病人工作生活带来了极大的痛苦，该病目前缺乏有效根治手段，易复发，此外长期的IBD还会诱发大肠癌(Colorectal cancer，CRC)的发生。流行病学调查研究显示过去三十多年来IBD变得越来越普遍。据统计数据显示，UC病例数在近几十年呈倍数增长，此外，CD发病率也逐年增加。因此深入了解肠道炎症疾病的发病机理，寻找有效诊治该疾病方法，对缓解这一重大疾病问题具有重要意义。

近年来研究表明，炎症性肠病(IBD)、肠易激惹综合症(IBS)等肠道免疫相关疾病与炎症小体的功能异常有密切关系。早期研究发现IBD病人血清中IL-1β和IL-18炎症因子表达增多，提示炎症小体可能促进IBD的形成，但基于基因敲除小鼠的肠炎模型研究却发现IL-18或其受体IL-18R却加剧DSS(葡聚糖硫酸钠盐)诱导的肠炎症状。随后的研究又进一步发现基因敲除NLRP6、ASC和Caspase-1炎症小体分子也能加剧DSS诱导的肠炎症状。因此针对炎症小体及其下游分子进行干预可有效的治疗炎症性肠病的发生，但是目前还没有有效的针对炎症小体的抗肠炎药物的问世。

Gasdermin D(细胞焦亡蛋白，GSDMD)为近两年新发现的炎症小体下游关键效应分子，属于gasdermin蛋白家族成员，该家族还包括GSDMA，GSDMB，GSDMC，DFNA5，DFNB59等分子，这个家族的蛋白之间具有大约45％的同源性，都包含gasdermin-N和gasdermin-C两个结构域。有研究报道GSDMD孔隙形成还能促进白细胞介素IL-1β和IL-18释放，GSDMD过度激活与脓毒症发生密切相关。另外，多项研究表明GSDMD在中风和神经炎症的发生也发挥重要作用。也有研究揭示GSDMD蛋白的N端寡聚片段可以插入富含心磷脂的细菌膜中，发挥杀菌作用。目前的研究主要集中在GSDMD结构及基础研究，针对GSDMD在抗肠炎中的研究以及针对该蛋白及其靶点的抗炎药物尚属空白领域。针对GSDMD的抗肠炎作用机制研究尚不明确。

发明内容

发明目的：本发明GSDMD在调控肠炎发生的用途，本发明还提供GSDMD蛋白及其靶点cGAS作为制备治疗炎症性肠病治疗的药物应用。

技术方案：本发明第一方面提供了GSDMD蛋白在筛选或制备治疗肠道疾病的药物或试剂盒中的应用。

本发明第二方面提供了GSDMD蛋白在筛选或制备治疗炎症性肠道疾病的药物或试剂盒中的应用。

在一个优选实施例中，所述炎症性肠道疾病为溃疡性肠炎。

本发明第三方面提供了GSDMD靶点cGAS蛋白在筛选治疗炎症性肠病药物或试剂盒中的用途。

本发明第四方面提供了cGAS抑制剂RU.521用作治疗炎症性肠病的药物的用途。

在一个优选的实施例中，所述抑制剂RU.521通过cGAS蛋白发挥治疗作用。