[发明专利]盐酸地巴唑滴眼液及其制备方法

说明书

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及盐酸地巴唑滴眼液及其制备方法。本发明的盐酸地巴唑滴眼液含盐酸地巴唑为0.05～0.5％g/ml、表面活性剂3～30％g/ml和注射用水，其中表面活性剂为聚乙二醇‑15‑羟基硬脂酸酯、和/或聚氧乙烯35蓖麻油、和/或聚氧乙烯40氢化蓖麻油。本发明的盐酸地巴唑滴眼液对眼睛不刺激，同时溶解度好，稳定性好，渗透压适当，适合于临床应用。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及盐酸地巴唑滴眼液及其制备方法。

背景技术

地巴唑对血管平滑肌有直接松弛作用，使外周阻力降低而使血压下降。目前上市主要剂型为地巴唑片，主要适应症是轻度高血压、脑血管痉挛、胃肠平滑肌痉挛，脊髓灰质炎后遗症，外周颜面神经麻痹。

盐酸地巴唑也有能直接松弛平滑肌，并且扩张睫状前动、静脉血管的作用，有利于向睫状肌供血，使睫状肌营养状况改善。故可立即恢复睫状肌正常调节功能。因此其滴眼液剂型可用于青少年假性近视。

国内盐酸地巴唑滴眼液由郑州致和药业有限公司研制，商品名为敏悦，于2007年批准在国内上市。该公司研制的盐酸地巴唑滴眼液pH值范围为4.0～4.8。规格为8ml:8mg(即0.1％g/ml)，该滴眼液由于pH较低，导致使用时会出现刺激。

本领域公知地，pH值较低的滴眼剂使用时会引起眼部灼烧感及刺痛感等不良反应，刺激性引起的泪液分泌增加，导致药物迅速流失，甚至会损伤角膜。pH的过高也会眼有刺激性。pH7.4的溶液对眼刺激性最小，pH6～8时无不舒适感觉。因此，滴眼液的理想pH为6～8，越接近pH7.4越好，对眼的刺激性越小。然而，许多药物在中性或偏碱性的情况下不稳定，盐酸地巴唑就是其中之一。盐酸地巴唑是地巴唑的盐酸盐形式，其pKa约为4.0，其在酸性条件下溶解度好，在中性或偏碱性即滴眼液理想pH 6～8时中会析出，溶解性差，无法直接制成pH6～8的滴眼液。

因此，寻找恰当的增溶剂，是解决上述问题的一个方式。

CN102836124A(公开日：2012.12.26)中指出，使用溶剂丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆和PEG400等作为增溶剂时，有的即使浓度很高也不能达到很好的增溶效果，有的在高浓度下溶解度解决了，但渗透压过高，仍然不利于眼部使用。最后选用β-环糊精作为增溶剂，可以将盐酸地巴唑的pH控制在5.5～8.0，而具有较好的溶解度和适于眼用制剂的渗透压。其溶解度为0.1％g/ml，渗透压范围为285mOsm/kg～310mOsm/kg，但是，根据文献报导，采用β-环糊精作为增溶剂可能导致制剂中防腐剂的抑菌效力降低，增加滴眼液开启后使用过程中的危险性，如果加大防腐剂用量，又会增加防腐剂对眼部的损害(R.C.罗,P.J.舍斯基，P.J.韦勒，郑俊民译.药用辅料手册，化学工业出版社，2005)。此外，根据检索目前FDA批准药物所使用的非活性成分数据库(IIG)，尚无β-环糊精在眼用制剂中使用的限度要求，从而缺乏可参考的安全性数据。

因此，寻找其它更好的增溶剂，使盐酸地巴唑在pH值6.0～8.0时具有较大的溶解度，即使用时，使眼部更舒适，解决盐酸地巴唑滴眼液对眼的刺激性，是亟待解决的问题。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种盐酸地巴唑滴眼液，含有盐酸地巴唑0.05～0.5％g/ml，表面活性剂3～30％g/ml，注射用水，其中，表面活性剂为聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、和/或聚氧乙烯35蓖麻油、和/或聚氧乙烯40氢化蓖麻油，本发明的盐酸地巴唑滴眼液，pH值为6.0～8.0且溶解性好，对眼无刺激。

本发明提供一种盐酸地巴唑滴眼液，含有盐酸地巴唑0.05～0.5％g/ml，表面活性剂3～30％g/ml，注射用水，其中，表面活性剂为聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯或者聚氧乙烯35蓖麻油。

优选地，盐酸地巴唑和表面活性剂重量比为1:50～1:150。