[发明专利]一组蛋白激酶A的小分子抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一组蛋白激酶A的小分子抑制剂，所述小分子抑制剂包括H89异喹啉前体结构，具体分子式为CxHyAzNmOnS，其中，分子式中x为20或21，y为20或22，A为F，z为0或1，m为3或4，n为2或4。本发明还提供了小分子抑制剂HF89、HFC和HN89；以及PET示踪剂[¹¹C]HF89。还提供了了相关小分子抑制剂的制备方法和应用。为肿瘤早期诊断、治疗以及疗效评估等提供了新的可行性方案。

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，具体涉及一组蛋白激酶A的小分子抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

胰腺癌为消化道较常见的恶性肿瘤，其发病率占全部恶性肿瘤的2.1％，发达地区明显更高，而包括中国在内的欠发达地区随着经济的发展发病率有明显上升趋势。目前手术切除为胰腺癌治愈的唯一可能手段，但胰腺癌早期诊断困难，仅有少于20％的患者发现胰腺癌时可行根治性切除，且手术后大部分患者出现复发，5年生存率仅6％，严重影响人类健康。因此早期诊断及准确分期是目前提高胰腺癌疗效的有效手段。

CT(computed tomography,计算机断层成像)自应用于临床以来一直是胰腺癌诊断的主要手段，增强扫描螺旋CT对胰腺癌的检出率较高，但其对淋巴结转移方面判断准确性低，尤其是对有无腹膜转移和肝脏小转移难以确定，在分期方面有其局限性。MRI(magnetic resonance imaging,磁共振成像)对胰腺癌的定性诊断不如CT，且对体内置入金属的患者无法进行检查。B超(BUS,B-ultrasound scan)广泛应用于胰腺肿瘤的普查和筛选，但其准确性、直观性尤其分期评估价值有限。PET/CT(positron emission tomography,PET,正电子发射计算机断层成像)显像剂的种类较多，而临床上广泛使用的是[¹⁸F]FDG(2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖)，但是[¹⁸F]FDG PET-CT在区分胰腺癌与肿块性慢性胰腺炎上具有困难。因此，研发新型高效的用于胰腺癌诊断及分期的PET示踪剂显得尤为迫切。

胰腺癌的发生是多基因、多步骤、多阶段的演变过程。胰腺癌发生、发展过程中细胞内蛋白激酶活性均显著提高，包括TK和Ser/Thr PK、Raf-1、MAPK等；一些蛋白激酶还被证实与胰腺癌分化程度、肿瘤分期和淋巴结转移有关。通过检测这些激酶数量和活性就可以了解肿瘤细胞生物活性，抑制这些酶活性就可以达到对胰腺癌治疗的目的。而经过放射性标记的蛋白激酶抑制剂可与蛋白激酶特异性结合，从而对胰腺癌细胞进行显像。目前一些蛋白激酶的小分子抑制剂已批准用于胰腺癌治疗，但针对胰腺癌显像的研究却寥寥无几，而更早期更准确地诊断胰腺癌具有重要临床意义。因此，把蛋白激酶的小分子抑制剂作为新型PET显像剂用于胰腺癌诊断是一个很可行的研究方向，有较好的临床价值及前景。可筛选一些较成熟的蛋白激酶的小分子抑制剂作为PET显像剂，用于胰腺癌显像的研究。

蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)又称cAMP依赖性蛋白激酶A，是结构最简单、生化特性最清楚的一种丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶；活化的蛋白激酶A催化亚基将ATP上的磷酸基团转移到细胞内某些蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，从而改变这些蛋白的活性，进一步影响到相关基因的表达。其中H89是一种有效的PKA抑制剂，是在基于异喹啉结构的基础上，连有磺酰基并在氨基上连接-CH3CH＝CH-Br，是高度特异性抑制剂，能够进入细胞内并特异性抑制ATP酶的活性。这样作用于细胞信号调控、转导的上游，能够有效抑制细胞活性和增值。该类化合物容易标记，在其骨架上容易对其修饰，可获得不同的特异性更高的抑制剂，是很有潜力的PET示踪剂。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一组蛋白激酶A的小分子抑制剂。

本发明的第二目的在于提供了PET示踪剂[¹¹C]HF89。

本发明的第三目的在于提供了蛋白激酶A的小分子抑制剂的制备方法。