[发明专利]circRRM2B基因作为新靶点在筛选维罗非尼耐药的黑色素瘤治疗药物中的应用

说明书

本发明提供了circRRM2B基因作为新靶点在筛选维罗非尼耐药的黑色素瘤治疗药物中的应用。所述药物以circRRM2B基因为靶点，抑制或者沉默circRRM2B基因的表达。本发明还提供了抑制或沉默circRRM2B基因表达的试剂在制备用于抑制黑色素瘤药物中的应用。本发明通过芯片筛选，发现了circRRM2B与黑色素瘤维罗非尼耐药相关，是筛选维罗非尼耐药的黑色素瘤治疗药物的新靶点，对于筛选新的药物具有积极的意义。同时，新靶点的发现将为耐药黑色素瘤的治疗提供了一种新思路。

技术领域

本发明属于生物工程领域，涉及黑色素瘤，具体来说是以circRRM2B基因作为靶点在筛选用于抑制黑色素瘤药物中的应用。

背景技术

1.1维罗非尼耐药是黑色素瘤治疗中的难题

黑色素瘤是一种黑色素细胞来源的恶性肿瘤，传统治疗效果差、死亡率高。约40-60％黑色素瘤患者携带BRAF^V600E突变，这个位点突变能激活MEK-ERK通路，促进肿瘤细胞不断分裂、增殖。针对BRAF^V600E突变的靶向药物维罗非尼(Vemurafenib PLX4032)可以明显延长患者无进展生存和总生存率。然而临床发现维罗非尼治疗1年内几乎所有的患者都会出现耐药。主要的获得性耐药机制包括：MEK-ERK通路再活化(BRAF^V600E基因表达上调，NRAS或MEK等多个点突变的产生)、RTK或PI3K-AKT通路代偿激活和肿瘤微环境改变等。采用BRAF抑制剂联合用药方案，包括联合MEK抑制剂、PI3K抑制剂等可以降低耐药性，然而多种药物联合应用价格昂贵，且研究发现联合应用亦会通过激活代偿通路，再次产生耐药。因此深入研究黑色素瘤维罗非尼的耐药机理，寻找新的耐药靶点，对减少黑色素瘤维罗非尼耐药具有重要的现实意义。

1.2外泌体介导的circRNA转运是肿瘤耐药的新机制

外泌体是一类由细胞分泌的膜性囊泡，直径约40-100nm，内含蛋白质、脂质、非编码RNA等物质，是细胞间通讯的重要介质。非编码RNA是指不编码蛋白质的RNA，包括LncRNA、miRNA和circRNA等。circRNA是一种新型的非编码RNA。它们通过共价键形成闭合环，结构稳定，难以被RNA酶降解，在外泌体中表达十分丰富。近年来一些学者发现外泌体通过将circRNA转移到受体细胞，调控相应基因表达，参与肿瘤耐药。越来越多的研究也支持circRNA在细胞耐药方面显示出强大的生物学功能是肿瘤耐药的新靶点。

1.3 circRRM2B--黑色素瘤维罗非尼耐药的新靶点