[发明专利]一种克霉唑的制备方法

说明书

本发明提供了一种克霉唑的制备方法，包括如下步骤：步骤一：将(2‑氯苯基)二苯基甲醇氯化成(2‑氯苯基)二苯基氯甲烷；步骤二：将(2‑氯苯基)二苯基氯甲烷与咪唑缩合成克霉唑；总反应流程式为：本发明提供的一种克霉唑的制备方法，起始原料(2‑氯苯基)二苯基甲醇和咪唑易得且性能稳定，反应条件温和，步骤一合成的遇水不稳定产物，无需分离纯化，可直接用于步骤二，既减少了对设备及操作的要求，也降低了对原料药质量影响的风险，操作简单，工艺周期短，产品纯度高，适用于工业化生产，此外，步骤一的反应溶剂也是步骤二的反应溶剂，减少了三废的排放，更利于环保。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种克霉唑的制备方法。

背景技术

克霉唑，化学名为1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1H-咪唑，CAS:23593-75-1，具有下式所示的化学结构：

克霉唑为广谱抗真菌药，对多种真菌尤其是白色念珠菌具有较好的抗菌作用，其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成以及影响其代谢过程。对浅表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用。

克霉唑传统化学合成方法有两种，一种以邻氯甲苯为原料，经过氯化反应、付克反应和缩合反应等反应得到或邻氯三氯甲苯，再经过付克反应、水解反应和缩合反应；这种方法要么使用到了剧毒物质“苯”，要么使用到了具有基因毒性警示结构的磷酸酯类化合物，不大符合当代药物研究的要求。另外一种以邻氯苯甲酸为原料，经过酯化反应、格式反应、水解反应、氯代反应和缩合反应等反应得到；这种方法虽然可以分离出遇水不稳定的(2-氯苯基)二苯基氯甲烷，但对设备及操作要求高，不利于工业化生产。

公开号为CN107629006A的中国发明专利申请文件中公开了以(2-氯苯基)二苯基氯甲烷、咪唑为原料，以六氟异丙醇为溶剂，在碱性条件下合成克霉唑，该方法不仅使用了遇水不稳定的(2-氯苯基)二苯基氯甲烷作为原料，而且还使用不易得的六氟异丙醇为溶剂，并且反应时间为48h，最后工艺还需要进行柱纯化。

有鉴于此，有必要对现有技术中的克霉唑的制备方法予以改进，以解决上述问题。

发明内容

本发明的目的在于公开一种克霉唑的制备方法，起始原料(2-氯苯基)二苯基甲醇和咪唑易得且性能稳定，反应条件温和，步骤一合成的遇水不稳定产物，无需分离纯化，可直接用于步骤二，既减少了对设备及操作的要求，也降低了对原料药质量影响的风险，操作简单，工艺周期短，产品纯度高，适用于工业化生产，此外，步骤一的反应溶剂也是步骤二的反应溶剂，减少了三废的排放，更利于环保。

为实现上述目的，本发明提供了一种克霉唑的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：将(2-氯苯基)二苯基甲醇氯化成(2-氯苯基)二苯基氯甲烷；

步骤二：将(2-氯苯基)二苯基氯甲烷与咪唑缩合成克霉唑；

总反应流程式为：

在一些实施方式中，步骤一中，氯化反应中所用氯化试剂为氯化亚砜。

在一些实施方式中，步骤一中，氯化反应中所用溶剂为甲苯。

在一些实施方式中，(2-氯苯基)二苯基氯甲烷以甲苯溶液的形式直接用于步骤二。

在一些实施方式中，(2-氯苯基)二苯基氯甲烷经过蒸馏除去未反应的氯化亚砜后，以甲苯溶液的形式直接用于步骤二。

在一些实施方式中，所述蒸馏包括常压蒸馏和减压蒸馏。

在一些实施方式中，步骤二是在碱性条件进行一锅法反应。

在一些实施方式中，步骤二中，所用碱为三乙胺。

在一些实施方式中，步骤二中，所用结晶溶剂为异丙醇。