[发明专利]一种瑞德西韦的合成方法

说明书

本发明涉及药物合成领域，更具体地，本发明涉及一种瑞德西韦的合成方法。包括以下步骤：在氮气保护下，将磷酰氯A和B加入溶剂中，并加入手性咪唑催化剂和碱，反应0.5‑48h，得到瑞德西韦C。本发明提供一种瑞德西韦的合成方法，通过选择合适的手性咪唑催化剂，并控制反应条件，可催化磷酰氯A和B反应得到高产率和选择性的瑞德西韦C，其中利用本发明的方法得到的产物产率在80%以上，对映选择性可在99：1以上。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，更具体地，本发明涉及一种瑞德西韦的合成方法。

背景技术

目前瑞德西韦的合成总共有两种方法：其中方法1如下所示：

方法2如下所示：

因为该药本身含有多个手性中心。其它手性中心都可以从天然产物中获得，只有磷手性中心比较难构建。上述两个方法都是通过拆分的方法构建的，收率非常低。因此，如果要量产必需找到很好的手性合成方法，来获得高的产率和选择性。

发明内容

为了解决上述问题，本发明第一个方面提供了一种瑞德西韦的合成方法，包括以下步骤：在氮气保护下，将磷酰氯A和B加入溶剂中，并加入手性咪唑催化剂和碱，反应0.5-48h，分离纯化后得到瑞德西韦C；

所述磷酰氯A的结构式如式1所示；

式1；

所述B的结构式如式2所示：

式2；

所述瑞德西韦C的结构式如式3所示：

式3。

作为本发明一种优选的技术方案，所述手性咪唑催化剂为单咪唑催化剂D，所述单咪唑催化剂的结构式如式4所示：

式4；

所述R为烷氧基、芳氧基、烷基二甲基硅氧基、N-烷基酰胺基氧基中的一种或多种；所述烷氧基选自直链烷氧基、支链烷氧基、环烷氧基中的一种或多种；

所述单咪唑催化剂D标*处的立体构型为（S）或（R）。

作为本发明一种优选的技术方案，所述烷氧基为C1-C6烷氧基。

作为本发明一种优选的技术方案，所述芳氧基选自苯氧基、苄氧基、萘氧基及其衍生物中的一种或多种。

作为本发明一种优选的技术方案，所述烷基二甲基硅氧基和N-烷基酰胺基氧基中的烷基分别为C3-C8烷基。

作为本发明一种优选的技术方案，所述手性咪唑催化剂为双咪唑催化剂E，所述双咪唑催化剂E的结构式如式5所示；

式5；

所述R’选自烷基、1,5-二烷基苯基、1,5-二烷基苯基衍生物中的一种或多种；

所述双咪唑催化剂E标*处的立体构型均为（S）或均为（R）。

作为本发明一种优选的技术方案，所述R’为C6-C10烷基。

作为本发明一种优选的技术方案，所述1,5-二烷基苯基中的烷基为C2-C4烷基。

作为本发明一种优选的技术方案，所述咪唑催化剂占B的摩尔百分数为0.1-20mol%。

本发明第二个方面提供了一种如上所述的瑞德西韦的合成方法的应用。