[发明专利]一种含维生素K1

说明书

一种维生素K₁药物组合物及其制备方法和用途，包括血细胞和维生素K₁。该药物组合物使得维生素K₁的半衰期延长，有效减少给药频率，有利于中毒患者的维持治疗并提高患者的顺应性，可降低并平稳血药浓度，减少药物浓度过高或波动导致的毒副作用。

技术领域

本发明涉及一种含维生素K₁的药物组合物，其制备方法及其用途。

背景技术

在正常的血液凝固过程中，维生素K₁作为微粒体酶的辅助因子发挥着不可或缺的作用。当缺乏维生素K₁时，肝脏则合成一些活性低或结构异常的凝血酶原，血液凝固迟缓造成出血。摄入不足、长期低脂饮食、严重肝病、胆道疾病、长期使用抗生素导致肠道菌群失调等均会导致成人维生素K₁缺乏或利用障碍。香豆素类、水杨酸钠等药物或毒物也会导致维生素K₁缺乏。

随着国家对毒鼠强、氟乙酰胺等剧毒的致惊厥杀鼠剂禁用，抗凝血杀鼠剂，尤其是第2代香豆素类抗凝血杀鼠剂的应用日趋广泛。由于其容易获得、用途广泛，故常常发生误服、吸入或皮肤接触引起中毒的事故。抗凝血类杀鼠剂以及抗凝血类除草剂在体内作用机制与华法林类似，其能够竞争性抑制维生素K的还原，使维生素K参与谷氨酸C-羧基形成的过程受到干扰，不能合成正常的凝血因子，阻碍正常的凝血过程。抗凝血类杀鼠剂中毒起初没有明显体征和症状，几天后表现为严重的、甚至长达数个月的出血，伴随恶心、呕吐、食欲缺乏及精神不振。杀鼠药生物半衰期长，在血清中约超过90天，在肝脏中超过10个月，所以中毒症状一旦表现出来是致命的。即使在误服相对少量(约15mg)时，若没有及时治疗也能威胁人类生命。

维生素K₁在临床上是治疗维生素K₁缺乏引起的出血的主要药物，是抗凝血杀鼠剂的特效解毒剂。我国市场上的维生素K₁产品主要是维生素K₁注射液，供静脉注射或肌肉注射；除此之外，尚有普通维生素K₁片。目前维生素K₁普通制剂在临床应用上，尤其是抗凝血杀鼠剂中毒救治中存在严重不足。由于抗凝血杀鼠剂在体内代谢极慢(如溴鼠灵人体内半衰期为243～1656h)，常需要3个月以上才能完全排出体外，因此中毒患者在出院后仍需补充维生素K₁长达2个月以上。目前临床上主要应用的维生素K₁注射液存在较严重的不良反应。超剂量使用、超说明书适应症范围用药和注射液中含有的合成增溶剂是维生素K₁注射液严重不良反应的主要原因。而且大剂量和长时间应用维生素K₁注射液也将给患者带来不便和痛苦。口服维生素K₁是首选和最推荐的治疗方式。但目前维生素K₁固体口服制剂来源少，且为普通片剂，每日需多次给药，长期频繁给药造成患者顺应性差，而患者的坚持不良可能导致危及生命的出血症状复发。

鉴于抗凝血杀鼠剂中毒治疗的特点，长效缓释制剂在减少服药次数，提高患者的顺应性；降低血药峰浓度，平稳血药浓度，降低副作用等方面具有潜在的优势，最能切合抗凝血杀鼠剂中毒临床救治的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有维生素K₁的药物组合物，该组合物利用血细胞负载维生素K₁，特别是以血细胞负载载有维生素K₁的药物载体，所述载有维生素K₁的药物载体可以为纳米粒、胶束、纳米乳、或脂质体的形式，在体内循环时间长，无毒，无免疫原性，能够延长维生素K₁药物的半衰期，降低其毒副作用。

鉴于此，本发明第一方面，提供一种药物组合物，其包括血细胞和载有维生素K₁的药物载体，所述载有维生素K₁的药物载体包封于血细胞内或所述载有维生素K₁的药物载体负载于血细胞的表面。