[发明专利]药物的缩酮衍生物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明涉及药物的缩酮衍生物及其制备方法、药物组合物和用途。其中所述缩酮衍生物包括如下式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体或它们药学上可接受的盐：本发明的缩酮衍生物可显著改善原起始药物的物理、化学和/或药学性质。

本申请要求2019年8月2日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为201910713864.0，发明名称为“药物的缩酮衍生物及其制备方法、药物组合物和用途”在先申请的优先权。该申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本发明属于前药化合物技术领域，具体涉及药物的缩酮衍生物及其制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

前药是一种重要的药物化合物衍生物。现已报道的前药衍生物包括载体前体药物和生物前体药物。其中，载体前体药物是指具有活性的化合物与其运输作用的载体通过共价键结合，在体内通过简单的水解作用卸掉载体，由活性化合物发挥药理作用。载体前体药物与母体化合物相比往往活性微弱或无活性。对于载体的结构，多是亲脂性，要求对生物体无害，且能及时释放活性化合物。市场上口服青霉素类药物往往采用载体前药的方式来提高生物利用度；生物前体药物不同于载体前体药物，活性物质不用与载体暂时性结合，而是通过自身分子结构的改变来发挥作用。生物前体药物本身通常没有活性，但其体内代谢物具有活性。一些非甾体抗炎药(如舒林酸sulindac)就是基于这样的思路设计的。

随着前药衍生广泛用于改良药物研发，其在新药研发中的地位也越来越重要。据统计，2008-2017年，共计30个美国FDA批准的新药属于前药化合物，约为FDA批准药物总量的10％。其中，在2017年美国FDA批准的新药中，前药化合物占比为约17％(Nat.Rev.DrugDiscov.2018,17(8):559-587)。

在药物化合物中，含羟基(包括酚羟基、羧羟基和醇羟基)的药物约占小分子药物的51％(https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/pdf/10.1021/cc9800071)，其中包括紫杉烷类、糖皮质类激素、前列腺素类似物、抗生素、抗病毒类和萜类等几大类药物的大多数分子。成酯是前药设计中最常用的修饰手段。已上市的前药中，大约49％是由酶的水解产生活性的。例如，水溶性差的药物的羟基常被设计成磷酸酯/磷酸盐，以提高其水溶性，更适于口服或注射给药。羟基的碳酸酯和氨基甲酸酯类前药可能对酶的稳定性更好。

中国专利申请CN107353399A和CN103285400A公开了酸敏感的聚合物前药，其中使用缩醛键将药物分子与聚合物链接，以改变药物分子在体内循环时的释放。然而，其前药释放时产生的分子片段可能具有某些不利于人体的性质，或者其在生理环境或体内酸性环境下的释放特性仍有待进一步改善(Louage,Benoit,Mies J.Van Steenbergen,Lutz Nuhn,Martijn DP Risseeuw,Izet Karalic,Johan Winne,Serge Van Calenbergh,WimE.Hennink,and Bruno G.De Geest.Micellar paclitaxel-initiated RAFT polymerconjugates with acid-sensitive behavior.ACS Macro Letters 6,no.3(2017):272-276；Zhai,Yinglei,Xing Zhou,Lina Jia,Chao Ma,Ronghua Song,Yanhao Deng,XueyaoHu,and Wei Sun.Acetal-linked paclitaxel polymeric prodrug based onfunctionalized mPEG-PCL diblock polymer for ph-triggered drug delivery.Polymers 9,no.12(2017):698.)。

为此，有必要进一步开发新的前体药物，其可以有利于前药代谢、释放特性的改善，和/或降低其释放分子的生理毒性或其他副作用。

发明内容