[发明专利]1-磷酸鞘氨醇受体3激动剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种1‑磷酸鞘氨醇受体3激动剂及其制备方法和应用。该S1PR3激动剂包括多肽，以及依次偶联在多肽N端的水溶性增强部分和渗透性增强部分；所述的多肽具有如SEQ ID No.1所示的氨基酸序列。本发明在多肽的N端依次偶联水溶性增强部分和渗透性增强部分，其中，渗透性增强部分使1‑磷酸鞘氨醇受体3激动剂具有良好的细胞膜渗透性，增强多肽的入胞能力；而水溶性增强部分则使得本发明的1‑磷酸鞘氨醇受体3激动剂具有优良的水溶性，在超纯水中的溶解度可达5mg/mL。本发明的1‑磷酸鞘氨醇受体3激动剂兼具优良的水溶性和渗透性，极大地扩大了其在基础研究和临床转化中的应用。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种1-磷酸鞘氨醇受体3激动剂及其制备方法和应用。

背景技术

1-磷酸鞘氨醇受体(Sphingosine-1-phosphate receptor,S1PRs)是一类七次跨膜的G蛋白偶联受体，与天然配体1-磷酸鞘氨醇(Sphingosine-1-phosphat，S1P)结合后，能够启动细胞跨膜信号转导效应，进而广泛参与人体内血管再生、细胞增殖和免疫调控等生理过程。其中1-磷酸鞘氨醇受体3(S1PR3)作为S1PRs超家族中的关键成员，广泛表达于内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞中，通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路，从而调控血管生成和免疫炎症反应。

研究(Sun X，Ma SF，Wade MS，et a1.Functional promoter variants insphingosine 1·phosphate receptor 3 associate with susceptibility to sepsis-associated acute respiratory distress syndrome[J].Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol，2013，305(7)：L467-477.DOI：10.1 152/ajplung.00010.2013.)发现，在患有脓毒症相关的急性呼吸窘迫综合征的患者体内，S1PR3启动子发生变异，导致S1PR3蛋白表达下降；同时有研究(Hou J，Chen Q，Wu x，et a1.S1PR3 signaling drives bactericidalkilling and is required for survival in bacterial sepsis[J].Am J Respir CritCare Med.2017 Aug 29.DOI：10.1 164/recm.201701-02410C.)报道，S1PR3是参与脓毒症过程巨噬细胞清除细菌的关键分子；提示激动S1PR3可以显著改善脓毒症的预后。

在此基础上，美国专利US2016/0333070A1公开了一种可特异性激动S1PR3的多肽类药物G{Nle}RPY-NH₂(简称GY5，其C端具有酰胺封端)，其氨基酸序列为Gly-Nle-Arg-Pro-Tyr-NH₂，然而GY5本身难以进入细胞内从而无法激活S1PR3；因此进一步对多肽序列的N端作肉豆蔻酰化修饰，以增强其入胞能力，最终获得了高活性的S1PR3激动肽Myristoyl-G{Nle}RPY-NH₂(简称GPS-725.017)。研究显示，GPS-725.017可显著提高脓毒症小鼠的生存率。然而GPS-725.017不溶于水，这大大限制了其在基础研究和临床转化中的价值。

发明内容

本申请的发明目的是提供一种1-磷酸鞘氨醇受体3激动剂及其制备方法和应用。

为实现上述发明目的，本申请的技术方案如下：

一种1-磷酸鞘氨醇受体3激动剂，包括多肽，所述的多肽的氨基酸序列如SEQ IDNo.1所示；还包括依次偶联在多肽N端的水溶性增强部分和渗透性增强部分。