[发明专利]一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物I的方法

说明书

本发明公开了一种用于制备叔丁胺衍生物的方法，涉及药物合成领域，包括以下步骤，步骤一：制备镁‑胺复合物，向非质子溶剂中加入卤化镁、叔丁胺A，在0～15℃的温度条件下，混合搅拌反应0.5～1.5h，制得混合液A；步骤二：向步骤一中制得的混合液A中，加入化合物B，搅拌反应8h以上，制得混合液B；步骤三：向步骤二中制得的混合液B中补充加入叔丁胺D，在50～70℃条件下，搅拌反应24～48h，制得叔丁胺衍生物I；通过控制复合物的制备温度、叔丁胺的添加方式以及开环反应的时间，可以有效的控制反应中出现的固化现象以及副产物增加的情况。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物的方法。

背景技术

化合物A为磷酸奥司他韦(Oseltamlvir Phosphate),商品名达菲，化学名为(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-l-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐，是由一种病毒神经氨酸酶抑制剂，可作用于流感病毒感染的所有环节，阻碍流感病毒毒株的复制，临床上用于治疗A型和B型流行性感冒。

已知下文中的化合物I适用于制备神经氨酸酶抑制剂化合物A的中间体。专利CN100545145C公开了一种用于制备化合物I的方案A，包括向化合物B中加入过量的叔丁胺和氯化镁。经研究发现，专利CN100545145C公开的化合物I 的制备方法中，产生的胺-镁复合物会导致体系固化，搅拌困难，无法避免，同时，会导致副产物的产生，降低化合物I的纯度。

方案A

发明内容

本发明的目的是解决现有制备神经氨酸酶抑制剂达菲的中间体叔丁胺衍生物存在的问题，提供一种用于制备叔丁胺衍生物的方法，通过控制复合物的制备温度、叔丁胺的添加方式以及开环反应的时间，可以有效的控制反应中出现的固化现象以及副产物增加的情况。

为了实现以上目的，本发明采用的技术方案是：一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物I的方法，包括以下步骤：

步骤一：制备镁-胺复合物，向非质子溶剂中加入卤化镁、叔丁胺A，在0～ 15℃的温度条件下，混合搅拌反应0.5～1.5h，制得混合液A；

步骤二：向步骤一中制得的混合液A中，加入化合物B，搅拌反应8h以上，制得混合液B；

步骤三：向步骤二中制得的混合液B中补充加入叔丁胺D，在50～70℃条件下，搅拌反应24～48h，制得叔丁胺衍生物I；

其中化合物B的结构式为：

其中以摩尔当量计算，卤化镁、化合物B、叔丁胺C、补充加入的叔丁胺D 的摩尔当量比为0.8～1.0:1：1.0～1.2：1.5～1.7；

其中叔丁胺衍生物I的结构式为：

其中，Et表示乙基，tBu表示叔丁基。

为了进一步优化本发明，可优先采用以下技术方案：

优选的，步骤一中所述非质子溶剂选用四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙 酯、乙酸丁酯、乙腈、甲苯、二氯甲烷中的一种或其混合物。

优选的，所述非质子溶剂为甲苯。

优选的，步骤一中所述卤化镁选用氯化镁、溴化镁中的一种。

优选的，步骤三中所述反应温度为60℃。

一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物I的方法，包括以下步骤：

步骤一：制备镁-胺复合物，向甲苯中加入氯化镁、叔丁胺A，在0～15℃的 温度条件下，混合搅拌反应0.5～1.5h，制得混合液A；