[发明专利]一种格隆溴铵的替代物及其制备方法和医药用途

说明书

本发明公开了一种式(I)及式(II)所示的格隆溴铵替代物、及其制备方法和在制备治疗散瞳药物、制备调节睫状肌麻痹药物、制备用于预防、治疗和延缓青少年近视药物、制备治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎或哮喘药物中的用途。本发明的化合物具有优良的水溶性、粉末流动性和眼用制剂、注射剂适宜pH值稳定性，是格隆溴铵优良的药用替代形式。

一、技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地说涉及一种格隆溴铵盐的替代物及其制备方法以及可用于在散瞳、调节睫状肌麻痹和延缓青少年近视的治疗或辅助治疗的药物和治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎或哮喘药物中的用途。

二、背景技术

近视眼是全球发病率最高的眼病之一，我国的近视患者数量将近3亿，是不折不扣的近视眼大国。近视的发生发展与眼轴的延长密切相关，但是就目前的治疗手段而言，无论是验光配镜还是各种屈光手术，虽然能够矫正近视带来的视觉异常，但是对于根本性的眼球变大、眼轴延长却无能为力，所以目前尚无有效的对因治疗方法。长期以来，眼科学者一直在苦苦探寻一种通过阻滞眼轴延长从而达到从根本上治疗近视的方法。非选择性胆碱能受体拮抗剂阿托品虽然能够阻滞近视发展，但是因其非选择性，带来诸如瞳孔散大、畏光流泪、调节麻痹等副作用，影响其使用和患者的依从性。选择一种疗效显著、使用方便、副作用又小的近视克星迫在眉睫。

格隆溴铵，是一种类似阿托品的季铵类抗胆碱能药物，具有较强的抑制胃液分泌作用及轻微的胃肠道解痉作用。本药可以调节胃肠蠕动，降低胃液分泌量和游离酸浓度以及抑制气管和支气管的过度分泌。另外，本药还具有比阿托品更强的抗唾液分泌作用，且作用维持时间更长。此外，由于本药的季铵基团限制了它通过诸如血-脑脊液屏障这样的脂细胞膜，所以与中枢神经系统相关的不良反应发生极少。本药比等量的阿托品效力强5～6倍；其抗流涎作用较阿托品为佳，镇静作用较东莨菪碱轻；其加速心率、视力模糊，发热等不良反应较阿托品轻；延迟性瞳孔散大在阿托品全身用药时较为显著，但本药仅会引起很小的变化；本药与新斯的明合用纠正竞争性肌肉松弛药过量，与阿托品合用新斯的明相比，心动过速出现较少，止涎作用较佳。其化学名为3-[(环戊基羟基苯乙酰)氧]-1,1-二甲基吡咯烷溴酸盐，其结构式如下：

格隆溴铵片(robinul)于1961年8月11日被FDA批准上市；格隆溴铵吸入性胶囊(50mcg)(seebri)由诺华公司开发，于2012年9月份获得日本卫生劳动福利部(mhlw)的批准；格隆溴铵口服液cuvposa由盐野义制药公司开发，于2010年7月被FDA批准；格隆溴铵注射液该药由West-Ward Pharmaceuticals研发，于1982年在美国上市。

格隆溴铵在眼科制剂用药，目前除本发明人前期做出大量研究并取得了一定成效外，无其它研究报道。但单纯格隆溴铵作为API直接用在液体制剂中尤其pH在6～8范围内极不稳定，而这pH的范围局部刺激性最小。

格隆溴铵是毒蕈碱类抗胆碱能组的季铵阳离子。格隆溴铵，通常为溴酸盐(US5919760)，已用于治疗多种疾病，包括腹泻(US 6214792和US5919760)，尿失禁(US6204285和US6063808)和焦虑症(US5525347)。另外，US5976499公开了一种通过部分地通过将格隆溴铵溶液注入患者体内来刺激汗液产生来诊断患者的囊性纤维化的方法。格隆溴铵在US 20100276329中也已用于治疗多汗症，有膀肌过度活动症及用于手术前治疗。

目前已经公开的盐有，乙酸盐(US5976499)、甲苯磺酸盐(US9006462)、草酸盐(US5403588)、硫酸氢盐(US5460820)、苯甲酸盐(US4899739)或乙二酸盐(US5122383)，形式。格隆溴铵的半衰期短，为0.6～1.2小时。

由于不同剂型及药物组合物要求药物活性物质((API)在化学和物理上都必须是稳定的，因此我们进行了一些研究，以提供更合适的新API形式。